为何大多人容易得糖尿病？PNAS新研究：胰岛素对肥胖的适应可能“到天花板”了

▎药明康德内容团队编辑

糖尿病是常见的主要慢病之一。全球20岁以上成人中，近10%患有糖尿病，在中国，最新全国流行病学调查也显示患病率12.8%，还有35.2%的人都已经处于糖尿病前期。为什么越来越多人“中招”？生活方式的改变和肥胖率的上升当然“难咎其责”，除此之外，一项近日发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的研究从另一个角度指出了潜在原因：人体胰岛素的演化（evolution）已经走到“死胡同”，从而限制了胰岛素功能进一步适应肥胖。这也为保护胰岛素分泌的疗法研发提供了洞见。

截图来源：Proceedings of the National Academy of Sciences

这项研究来自印第安纳大学医学院（ Indiana University School of Medicine），密西根大学（University of Michigan）和凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的合作团队。研究聚焦了胰岛素的合成过程。通常，在β细胞中，胰岛素需要通过一系列高度特异性的过程来合成，其中的关键步骤是，将胰岛素原折叠成三维结构，以发挥胰岛素的功能。

研究团队以及业界的既往研究已经表明，有多种突变会影响胰岛素原的折叠性，进而可能破坏这一生物合成过程。在这项研究中，研究团队从生物演化角度，进一步探讨了人体中是否还有其他因素限制了胰岛素的合成？

通过分析人类胰岛素和其他动物（例如牛和豪猪）胰岛素在关键折叠位点的细微突变，研究人员发现，脊椎动物胰岛素原B24位点的氨基酸高度一致，一些人胰岛素的相关突变仍在动物胰岛素的自然变化范围内，但其他突变是不被自然演化所继续选择的——因为这些突变会选择性阻断胰岛素原的折叠（最终导致阻断胰岛素的分泌），还会给β细胞造成压力，导致β细胞功能障碍并造成永久性损伤。

▲人类胰岛素原包含3段肽链和3个二硫键，需要切割去除C链后，才能折叠成为真正起效的胰岛素分子。在重要的折叠位点——B链第24个氨基酸的任何突变都会影响胰岛素的合成。（图片来源：参考资料）

首席研究员，印第安纳大学医学院杰出教授Michael Weiss博士解释：“随着演化、发展，人类现在容易受到多个胰岛素基因突变的影响，这与单基因糖尿病的病因有关，也从演化角度解释了当前肥胖相关的糖尿病大流行。”

哈佛医学院George R. Minot教授和Barbara Kahn博士点评表示，“这是一项关键研究，揭示了胰岛素结构生物学中影响胰岛素合成和功能的关键元素。这可能会让人们更好地了解2型糖尿病的发病机制。”

接下来，该小组计划全面识别影响胰岛素原在β细胞折叠的决定因素。他们希望，这将为将来的新药研发提供洞见，能够开发一类减少胰岛素原不稳定折叠影响、靶向β细胞应激的疗法，从而保护高危患者的胰岛素分泌功能。