《自然》子刊:预防2型糖尿病,艾滋病药物竟然管用?大数据启迪预防疗法研发

文 / 筱筱健康录
2020-10-29 10:11

根据国际糖尿病联合会(IDF)公布的数据,全球有近5亿糖尿病患者,相当于每11个成人中就有1名患者,绝大多数为2型糖尿病,并且预计患者人数还将持续增长。糖尿病还与不少并发疾病有关,包括心血管疾病、肾病、神经损伤等。因此, 找到糖尿病的预防疗法,有助于缓解巨大的健康负担。

近期,一项发表于《自然-通讯》的大规模人群研究表明, 用于治疗艾滋病和乙肝的NRTI类(核苷逆转录酶抑制剂)药物可以大幅降低糖尿病风险,这为糖尿病预防疗法的开发带来了洞见。

截图来源:Naturenature Communications

这一发现源于对糖尿病相关炎症机制的关注。此前已有研究表明,NLRP3炎症小体(inflammasome)参与作用的先天免疫信号,也是糖尿病相关炎症的重要驱动因素: NLRP3的激活会促进胰岛素抵抗。那么,靶向NLRP3是否能对糖尿病产生有益作用呢?

顺着这个思路,由弗吉尼亚大学(University of Virginia)研究人员领衔的团队想到了NRTI类药物。这类药物获批用于抗HIV-1和乙肝感染有着长远的历史,首个抗艾滋病药物齐多夫定就属于这一类。 从机理上看,NRTI类药物也可以阻断NLRP3的激活

大规模人群数据提示潜在获益

其中,最大的一个数据库是美国退伍军人健康管理系统(VHA),在VHA系统的79744名患者中,NRTI服用者与非服用者相比,2型糖尿病风险降低了34%。而且, 在艾滋病患者和乙肝患者中,这种风险降低程度是相似的。

对其他四个数据库的单独分析也证实了这些结果。

▲在5个数据库中,服用NRTI类药物都与糖尿病风险降低有关。黑色:两组患者为非匹配模型;蓝色:两组患者采用倾向得分匹配模型)(图片来源:参考资料)

“在对不同机构的多个数据库的分析中,都重复发现了NRTI类药物对糖尿病的预防作用,这增强了我们对这一结果的信心。” 研究通讯作者,弗吉尼亚大学(University of Virginia)医学院研究员Jayakrishna Ambati博士表示。

实验室研究确认作用机制

为了更好地理解这些发现,研究人员通过实验进一步分析了拉米夫定等3种NRTI药物的作用。结果, 这三种药物都从机制上被证实可以预防糖尿病。比如,在来自糖尿病患者的人类细胞中,拉米夫定 改善了胰岛素敏感性;在来自非糖尿病个体的人类细胞中,拉米夫定则 预防了胰岛素抵抗的出现;在高脂喂养的小鼠中,拉米夫定也 减少了炎症小体的激活。

重要的是,NRTIs对炎症小体的阻断作用,是独立于 其抗病毒作用的。

基于这些发现,研究团队认为,在人类细胞、小鼠和大规模人群中的证据共同表明,NRTI类药物在预防糖尿病发作方面具有潜在的有益作用。

▲实验室研究进一步支持了NRTI类药物对胰岛素敏感性的保护作用(图片来源:123RF)

创新药物计划明年启动临床试验

虽然NRTI类药物是部分艾滋病和乙肝患者的“刚需”,但对普通人群而言,长期服用NRTI类药物可能会面临额外的毒副作用风险。考虑到 预防用药更需注重安全性,研究人员在NRTI类药物的基础上,进行了微小的化学结构修饰, 开发出了一系列毒性更低的衍生创新候选药物,名为kamuvudines。这些候选药物同样能够独立于NRTIs的抗病毒作用而阻断炎症小体的激活。

由于此前的研究表明,NLRP3炎症小体不仅与2型糖尿病有关,也与黄斑变性和阿尔茨海默病有关。接下来,研究团队计划在明年选择其中一款候选药物,启动针对黄斑变性的临床试验。Jayakrishna Ambati博士介绍,“我们尝试选择一种目标适应症,可以在少数受试者中快速验证疗效。”

期待这些候选药物能在临床试验中走得更远,为2型糖尿病以及更多具有共同生物学机制的疾病带来预防疗法的选择。

HIV drugs could prevent diabetes, study suggests. Retrieved October 26, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-09-hiv-drugs-diabetes.html

注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。