全球糖尿病5万亿医疗支出,中国在研全球首创新药提供疾病减负新途径!

文 / 医学界内分泌频道
2020-10-27 13:19
国际糖尿病联盟(IDF)发表的最新版糖尿病地图[1]显示,2019年度,全世界有10%的医疗保健支出与糖尿病相关,总支出金额达7.6千亿美元(约合5.2万亿人民币)。中国作为世界第一糖尿病大国,为成年糖尿病患者(20-79岁)支出的医疗保健费用位居世界第二,高达1090亿美元(约合7430亿人民币)。

世界各国糖尿病医保支出

糖尿病带来的经济负担如此沉重,究其根本:这些支出都用在了哪里?

一项基于2015年中国2型糖尿病(T2DM)疾病负担数据进行建模的评估报告显示,中国糖尿病的直接医疗成本中95.5%用于并发症的治疗[2]。英国数据显示,并发症的费用占比高达80%[3]。

糖尿病微血管并发症的出现和进展造成人体重要器官的损伤,目前大多不可逆转,极大地影响了糖尿病患者的生存需求和生活质量,增加了疾病管理负担。常见的糖尿病微血管并发症有糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)和糖尿病足(DF)。

DN是糖尿病最主要的微血管并发症,是目前引起终末期肾病(ESRD)的首要原因。《2014年糖尿病肾病防治专家共识》指出:我国DN的发病率正在快速增加,20年以上病程的糖尿病肾病患者发展为ESRD的发生率为40.8/1000人年,需要进行透析或移植等肾脏替代治疗[4]。DR的发病机制目前尚未完全阐明,主要与长期高血糖导致的氧化酶损伤、微血栓形成、细胞粘附分子活化、细胞因子的活化等因素有关,是全球范围内主要的致盲疾病之一[5],严重影响患者的生活质量和心理健康。DF是非外伤性低位截肢手术的主要原因。国外调查显示,在所有的非外伤性低位截肢手术中,糖尿病患者占 40%-60%;2020年最新发布的《中国糖尿病足诊治指南》指出,DF发病率高,治疗困难,花费巨大[6]。近期,华领医药一项针对糖尿病微血管并发症的荟萃分析[7]发表在国际期刊Global Journal of Obesity, Diabetes and Metabolic Syndrome

研究发表在Global Journal of Obesity, Diabetes and Metabolic Syndrome

研究人员在中国知网(CNKI)、万方、PubMed和Cochrane Library中,针对过去5年(2014年1月-2019年8月)中国T2DM患者的DR、DN和DF患病率相关研究进行了文献检索。根据既定的纳排标准,最终纳入了171项糖尿病微血管并发症相关研究——包括86项DR研究、61项DN研究和24项DF研究。
荟萃分析的纳排标准
由于纳入研究之间的显著异质性(I2>50%),选用随机效应模型估算糖尿病并发症患病率,并通过单因素Meta回归分析研究影响糖尿病微血管并发症发生率的危险因素(注:所有分析均在R3.4.3中进行)。
分析结果显示:在中国成年T2DM患者中,
  • DR的总患病率为26.19%(95%CI 3.02%-29.50%);

  • DN的总患病率为27.09%(95%CI 23.55%-30.79%);

  • DF 的总患病率为7.41%(95%CI 5.48%-10.03%)。

此外,在针对DR、DN、DF相关的危险因素——年龄、性别、糖化血红蛋白(HbA1c)水平、身体质量指数(BMI)、病程等进行分析后,研究人员发现,病程越长,微血管并发症风险越高,相应地,疾病花费也就更多。
病程越长,微血管并发症风险越高
结合荟萃分析和疾病负担报告,不难得出结论——要降低糖尿病疾病负担,必须从管理并发症入手。

降低疾病负担的关键:血糖稳态

随着持续葡萄糖监测(Continuous Glucose Monitoring,CGM)技术的革新与成熟,糖尿病管理指标也逐渐趋于多元化,并发症的管理也变得有章可循。血糖在目标范围内的时间——TIR被多项研究证明,与糖尿病微血管并发症风险呈负相关[8-10]。这项指标受到了2020版美国糖尿病协会(ADA)指南[11]的关注,被认为与糖尿病微血管并发症风险相关,是评估血糖控制的重要指标。

摘自2020年ADA指南

TIR与HbA1c都是反映一段时间内血糖控制的指标,HbA1c可评估2-3月内整体血糖水平,但不能反映日内、日间和一段时间内的血糖变化(如低血糖、高血糖、血糖波动等),而TIR的出现很好地弥补了这一点。ADA 建议用TIR作为血糖管理成效的参数,更好的管理糖尿病患者的血糖,避免或延迟并发症的发生发展。

通俗来说,TIR就是血糖稳定在达标范围内的时间,TIR越高,则表示患者在全天范围内血糖波动越小、达标时间越长、微血管并发症风险越低,而维持高TIR的关键在于激活并保持患者的“血糖稳态”

健康人体的血糖稳态主要依赖葡萄糖激酶(GK)的“传感器作用”进行调节。GK通过感应人体的血糖浓度,在不同的细胞中调控着控糖激素的分泌——调控胰岛β细胞胰岛素的适时分泌、胰岛α细胞胰高血糖素的分泌、肝脏的肝糖原合成和L细胞的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌。
换句话说,GK是人体内血糖的传感器——它能感应葡萄糖浓度微小的上升或下降,并将浓度信号在不同的器官和细胞转化为电生理信号,促使相关细胞做出相应血糖调控激素的分泌和调整肝糖输出,将血糖控制在正常区间4mmol-6.5 mmol/L之内,维持正常的生理血糖稳态,是一个高度智能化的管理体系。
而T2DM患者的GK功能受损,表达量受损,难以完成调控血糖稳态的信号传导过程,造成机体对葡萄糖变化不敏感,形成葡萄糖抵抗,血糖稳态的自动化生理调控失灵,是糖尿病形成的核心病因。要保持糖尿病患者的血糖稳态,修复GK血糖传感器的功能,提高机体对葡萄糖的敏感性,是最根本的策略。
基于这一原理所研发的药物——葡萄糖激酶激活剂(GKA)即将问世。中国自主研发的降糖新药多扎格列艾汀(dorzagliatin)是目前唯一一个已进入Ⅲ期临床研究的GKA,代表着新一类糖尿病药物:葡萄糖增敏剂。与现有的9类降糖药物(胰岛素,GLP-1受体激动剂,二甲双胍,AGI,促泌剂SU/GLN,DPP-4抑制剂,PPAR激动剂,SGLT-2抑制剂)不同,多扎格列艾汀提高GK功能,提高机体对葡萄糖的敏感性,继而改善控糖激素分泌,在有效控制高血糖的同时,降低低血糖风险,临床上展示出对葡萄糖稳态调节指标葡萄糖处置指数(DI)和胰岛素抵抗指标HOMA-IR的显著改善[12],是一类新型的糖尿病治疗药物。在2020年ADA年会上,多扎格列艾汀研究团队公布的Ⅲ临床试验(SEED研究)[13] 24周结果显示:试验组HbA1c反应率为45.40%,HbA1c<7%且未出现低血糖的患者比例为45.00%,显著优于安慰剂组(p<0.0001)。同时,患者的胰岛功能指标HOMA-β显著提高,HOMA-IR显著降低。在随后28周内进行的开放治疗试验也表明多扎格列艾汀在52周治疗期间保持了长期稳定疗效和安全性。
52周试验期间两组患者的HbA1c情况
多扎格列艾汀与二甲双胍联合用药Ⅲ期注册临床研究(DAWN研究)纳入了二甲双胍足量治疗失败的T2DM患者,2020年7月1日公布的24周结果[14]显示,多扎格列艾汀组HbA1c较基线降低1.03%,显著优于安慰剂组(p < 0.0001),低血糖发生率低于1.0%。

患者HbA1c达标率显著优于二甲双胍单药(44.4% vs. 10.7%;P<0.0001)。在显著降低空腹和餐后血糖的同时,显著降低胰岛素抵抗指标HOMA-IR,进一步展示多扎格列艾汀作为葡萄糖增敏剂的独特优势,有望成为治疗糖尿病、避免或延迟糖尿病并发症发生进展的新型药物。

总 结

糖尿病微血管病变带来了沉重的疾病负担,ADA指南已经肯定了血糖稳态和微血管并发症之间的关联,并将反应血糖稳定性的指标——TIR——作为评估血糖控制的指标之一。

通过改善糖尿病患者GK的功能来改善患者血糖稳态的药物,或可成为降低糖尿病疾病负担的新生“武器”。

参考文献:

[1] International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas(9th ed), International Diabetes Federation, Brussels, Belgium (2019).
[2] Foos V, Wang K, McEwan P, Zhang Y, Xin P, Jiang X, Qu S, Xiong T, De Moor R, Ramos M, Lamotte M, Ji L. Assessing the Burden of Type 2 Diabetes in China Considering the Current Status-Quo Management and Implications of Improved Management Using a Modeling Approach. Value Health Reg Issues. 2019 May;18:36-46. doi: 10.1016/j.vhri.2018.08.006. Epub 2018 Nov 9. PMID: 30419449.
[3] Diabetes UK, Cost of Diabetes Report V2[R].London,2014.
[4] 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)[J].中华糖尿病杂志,2014,6(11):792-801. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2014.11.004.
[5] 常静,王理论,贺经.糖尿病视网膜病变发病机制研究[J].临床医学进展,2020,10(03):315-319. DOI:10.12677/ACM.2020.103050.
[6] 中国医疗保健国际交流促进会糖尿病足病分会,国际血管联盟中国分部糖尿病足病专家委员会.中国糖尿病足诊治指南[J].中国临床医生杂志,2020,48(1):19-27. DOI:10.3969/j.issn.2095-8552.2020.01.007.
[7] Yuanyuan, CHENG & Shuli, QU & Yanjun, LIU & Yuqi, ZHANG & Wenjie, XU & Li, CHEN. (2020). Diabetes and Metabolic Syndrome. 7. 018-023. 10.17352/2455-8583.000042.
[8] Lu J, Ma X, Zhou J, et al. Association of Time in Range, as Assessed by Continuous Glucose Monitoring, With Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018;41(11):2370-2376. doi:10.2337/dc18-1131.
[9] Beck RW, Bergenstal RM, Riddlesworth TD, et al. Validation of Time in Range as an Outcome Measure for Diabetes Clinical Trials. Diabetes Care. 2019;42(3):400-405. doi:10.2337/dc18-1444.
[10] Yoo JH, Choi MS, Ahn J, et al. Association Between Continuous Glucose Monitoring-Derived Time in Range, Other Core Metrics, and Albuminuria in Type 2 Diabetes [published online ahead of print, 2020 Apr 13]. Diabetes Technol Ther. 2020;10.1089/dia.2019.0499. doi:10.1089/dia.2019.0499.
[11] American Diabetes Association. 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S37-S47. doi:10.2337/dc20-S004.
[12] Dalong ZHU, Yi ZHANG, Li CHEN,A Novel Dual-Acting Glucokinase Activator (GKA) Dorzagliatin (HMS5552) Achieved Primary Efficacy Endpoint with Good Safety Profiles in T2DM Patients after 24 Weeks of Treatment in a Phase Ⅲ Monotherapy Trial,Diabetes Jun 2020, 69 (Supplement 1) 182-OR;DOI: 10.2337/db20-182-OR.
[13] 华领医药官方微信,2020年6月18日
[14] 华领医药官方微信,2020年7月1日
作为全球第一个在研全新机制的葡萄糖激酶激活剂(GKA),期待着拥有一个富有意义和创新的中文商品名,基于此,更是发起了“这个名字是由作为医生的您来拟定”的活动。