早期联合治疗对糖尿病患者血糖达标的贡献到底有多大？

“合享沙龙”——“大糖时代”下，早期控糖尤为重要！中国现在已经来到了“大糖时代”，作为糖尿病第一大国，贡献了全世界1/3的糖尿病患者，中国成年人的糖尿病患病率为9.7%~11.6%，糖尿病患病人群约1.1亿[1]，每年都会有大量的新诊患者，对于他们来说，早期血糖的控制就显得尤为作用。本次“合享沙龙”由来自中国医科大学盛京医院内分泌科李玲教授主持，来自沈阳市第七人民医院的甘宇教授与来自沈阳市第四人民医院的旷劲松教授分别就从VERIFY研究看早期联合的长期获益与新诊2型糖尿病（T2DM）患者的联合时机两个题目表达自己的看法和理解。促进血糖达标方法的探寻——联合治疗甘宁教授首先指出，目前糖尿病治疗的难题：患病率高，达标率低，血糖达标率不足50%[2-3]。这些都迫使糖尿病治疗需要尽快寻找新的策略提高T2DM的综合达标率，减少未来糖尿病并发症的负担，也就有了一系列的研究，其中关于联合治疗的探索尤其引人注目。VADT研究表明，强化治疗与常规治疗相比并不能降低血管相关并发症[4]，ACCORD研究发现，强化干预和全因死亡风险增加相关[5-6]。而UKPDS10年随访结果表明，早期强化干预可以显著降低糖尿病相关微血管病变、心肌梗死及任何原因引起的死亡风险，使患者持续获益[7]。一时间，关于联合治疗的讨论好像陷入了僵局，联合治疗确实是能够改变临床结局的，可是该如何优化，使之有更多获益？UKPDS纳入的是新诊断患者，VADT、ACCORD纳入的是病程10年以上、半数合并血管病变的患者，纳组人群不同、基线不同，而UKPDS研究表明，联合治疗是能带来长远获益的，这就启示了我们联合宜早。直到后来，VERIFY研究结果的发布为早期联合提供了强有力的证据，使这场探索看到了曙光。VERIFY研究纳入了更早期的T2DM人群，HbA1C基线也更低（图1），证据表明早期联合在维持血糖控制或延缓疾病进展方面优于阶梯治疗[8]。图1 各研究纳组人群HbA1C基线比较主要终点结果显示：早期二维联合治疗能显著改善血糖控制，减少初始方案失败风险达49%（图2），采用早期二维联合策略，患者将获得额外2年的血糖控制时间，一半以上的患者，获得持续5年的长期有效血糖控制。次要终点结果：早期联合组第二次治疗失败风险显著降低26%[8]。图2 首次治疗失败风险比较可见，早期联合方案在降糖效果方面有显著优势，在安全性方面，早期联合治疗组与二甲双胍单药治疗组均显示出良好的耐受性和安全性，两组特别关注的不良事件（如恶性肿瘤、胰腺炎及相关事件等）发生率均很低，5年内体重相对于基线都有轻微的下降，组间也无差异。两组低血糖事件发生率均很低，且程度轻微。在两组安全性和耐受性相当的情况下，早期联合方案的血糖控制率均高于二甲双胍单药阶梯治疗组，且首次发生大血管事件风险的患者数量减少[9]。基于VERIFY研究，最新2020美国糖尿病协会（ADA）指南明确推荐早期联合，以延长起始治疗失败的时间[10]。我国糖尿病为什么控制如此不理想呢？旷劲松教授认为这可能与患者治疗模式有关。NEW2D研究显示，我国超过50%新诊断T2DM患者接受口服单药治疗[11]，但是单药治疗无法满足所有T2DM复杂的病理机制。为此，将不同机制的降糖药物联合应用成为糖尿病治疗趋势。对此，甘宇教授特别提到，与西方人群不同，我国T2DM患者以β细胞功能受损为主，而维格列汀联合二甲双胍机制互补，改善胰岛素抵抗同时恢复胰岛功能，所以更为适合我国患者。同时，最新真实世界研究数据汇总分析显示：二维联合在中国与高加索T2DM患者中治疗成功率相当，二维联合治疗12个月后，中国与高加索T2DM患者HbA1C自基线下降幅度相当，在中国与高加索T2DM患者中的耐受性和安全性均良好[12]。由此可见真实临床实践中，不论在中国T2DM患者中，还是在高加索T2DM患者中，二甲双胍联合维格列汀都是一种有效安全的治疗方案。联合降糖的关键在于？旷劲松教授指出联合降糖有两个关键要点，首先是时机的把握，应尽早联合，才能获得更多获益。糖尿病患者患病后β细胞功能将会快速衰退，并随着病程的进展逐年进行性衰退[13]。UKPDS研究发现，T2DM诊断时患者50%的β细胞功能已经丧失，而高血糖还会进一步加重β细胞负担加速β细胞功能丧失。值得一提的是，对于T2DM患者β细胞功能衰竭早期仍可挽救，但是，对于10年以上的T2DM患者β细胞功能衰退将彻底无法挽回[14]，这也提示我们应尽早联合。早期强化降糖治疗可以通过减少β细胞负担和降低葡萄糖毒性使β细胞休息达到长期获益的目的[15-16]。T2DM患者早期进行强化降糖具有代谢记忆效应。UKPDS 10年随访发现，停止强化降糖10年后，强化降糖与常规治疗相比，心梗风险仍降低显著降低15%，全因死亡风险仍显著降低13%[17]。传统阶梯治疗难以帮助多数T2DM患者血糖达标（图3），而早期强化治疗就大不相同：患者在早期就进行联合治疗，可保持长期血糖达标，平均HbA1C为6.5%~7.0%[18]（图4）；与传统阶梯治疗相比，早期联合治疗具有更多综合优势，包括临床惰性下降、易于血糖达标、有助于保护β细胞功能、可覆盖多重病理机制[19]。图3 传统阶梯治疗疾病进程 图4 早期联合治疗疾病进程初诊患者联合降糖的另一个要点在于降糖强化目标值。对于初诊、预期寿命长的患者应该设置更严格的血糖管理目标。多个指南均表示对于病程较短，预期寿命较长、无并发症、为合并心血管疾病的T2DM患者，在不增加低血糖或其他不良反应的前提下可控制至HbA1C≤6.5%[21-22]。除了权威指南推荐，临床研究也证实了将HbA1C控制在6.5%以下的重要性。一项队列研究结果显示，不良代谢记忆在2型糖尿病诊断初期即存在，如果在糖尿病诊断早期没有合理控制血糖，后期即使是血糖控制理想，也未能改变早期不良代谢记忆带来的不良影响，所以从新诊断开始的良好血糖控制显得至关重要，再次强调了早期强化治疗的必要性。早期达标有助于降低心血管事件发生和死亡风险，其中HbA1C＜6.5%风险最低[22-23]；英国国家基层医疗数据库研究显示，5年的良好血糖控制可有效节省国家健康支出[24]。综上，旷劲松教授强调我们应尽早进行干预，积极控糖。同时，他也提到联合治疗应遵循机制互补提高疗效，且不增加不良反应的原则。而二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂属于促泌性降糖药，而二甲双胍属于非促泌降糖药，两者联合机制互补，改善β细胞功能，有效降糖的同时低血糖风险小，为联合优选。在此之外，旷劲松教授提出早期联合还有一个强有力的帮手——固定复方制剂（FDC）。与自由联合相比，更具有显著优势：可在保证疗效的同时改善耐受性；降低给药方案的复杂性，通过减少药物负担和给药频率来改善患者的依从性，提高治疗满意度；克服治疗惯性，尤其是针对强化治疗延迟的患者，无疑是更好的选择。讨论在两位专家的精彩演讲之后，会议现场专家结合自身临床经验，针对早期联合的降糖理念纷纷提出了自己的看法。王镁教授提到，糖尿病虽然是慢性病，但是治疗应该尽快，与传统的阶梯治疗相比，早期联合，使血糖迅速达标会给患者带来更多的远期获益。同时在临床中患者的依从性是影响血糖控制的很重要的因素，自由联合在一定程度上对依从性会有所影响，而作为二甲双胍维格列汀复方制剂，在全面改善患者血糖的同时，简化了降糖方案，能给患者带来便利，是个不错的选择。吴丹主任提到，目前糖尿病领域发展日新月异，随着各种糖尿病发病机制的新靶点的发现，涌现出了许多的新型药物，大都伴随一些不良反应与风险警告，而维格列汀和二甲双胍这两个单药的安全性是普遍认可的，二者联用还可以机制互补，改善胰岛素抵抗同时可恢复胰岛功能，兼顾了疗效与安全性。

总 结

会议最后，李玲教授进行了总结，VERIFY研究提出的早期联合治疗的理念是对现有的阶梯治疗的一大突破。临床在选择降糖药物时在考虑疗效和安全性的同时，还需要考虑远期并发症的获益，早期联合治疗在平稳控糖的同时，能够减少并发症的发展，是未来的趋势。目前，国际国内指南一致推荐DPP-4抑制剂与二甲双胍联合治疗的方式，而二甲双胍维格列汀固定复方制剂从有效、简便、安全等多个角度给患者带来更多获益。

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