盘点那些糖尿病治疗药物的心血管结局研究（CVOT）
糖尿病是心、脑血管疾病的独立危险因素，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心、脑血管疾病的风险增加2-4倍。
但是，有荟萃分析显示，单纯的血糖控制对减少2型糖尿病患者发生心、脑血管疾病及其导致的死亡风险作用有限。
降糖药物能否改善糖尿病患者心血管疾病的发生风险需要前瞻性、随机分组、对照的干预性研究来证实。
二甲双胍是目前2型糖尿病的一线治疗药物，其心血管安全性和心血管保护作用的证据来自英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及其10年的随访研究。
UKPDS研究结果显示，与非药物治疗组相比，二甲双胍可使心肌梗死风险下降39%，心血管事件复合终点（心肌梗死、猝死、心绞痛、卒中或周围血管疾病）风险下降30%。继续随访10年仍发现，二甲双胍的心血管获益具有延续效应，与非药物治疗相比，其心肌梗死风险下降33%。
2008年，“罗格列酮事件”使得糖尿病治疗药物对心血管安全性的影响备受关注。美国食品药品监督管理局（FDA）自2008年开始要求对糖尿病治疗药物进行心血管安全性的评价——心血管结局研究（CVOT）。
盘点目前完成的CVOT
1、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂：沙格列汀，阿格列汀，西格列汀，利格列汀（2018年7月宣布研究达到主要终点）
2、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂：利司那肽，利拉鲁肽，索马鲁肽（国内未上市），艾塞那肽
3、α糖苷酶抑制剂：阿卡波糖
4、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂：恩格列净，坎格列净
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文末有精简版！
沙格列汀：SAVOR研究
主要入组标准：心血管病史或伴有多重心血管危险因素
受试者基线特征：平均年龄65岁、糖尿病病程10.3年
主要结果：
1、与安慰剂组相比，沙格列汀组主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中）事件发生率无显著差异；
2、组间次要复合终点（主要复合终点+因心衰、冠脉血运重建或不稳定型心绞痛住院）事件发生率无显著差异；
3、沙格列汀治疗增加心衰住院风险。
阿格列汀：EXAMINE研究
主要入组标准：15-90天内发生急性冠脉综合征（ACS）
受试者基线特征：平均年龄61岁、糖尿病病程7.3年
主要结果：
1、与安慰剂组相比，阿格列汀组主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）事件发生率无显著差异；
2、次要复合终点（主要复合终点+因不稳定型心绞痛而进行血运重建）事件发生率无显著差异；
3、阿格列汀未显著增加心衰住院风险。
西格列汀：TECOS研究
主要入组标准：心血管病史
受试者基线特征：平均年龄65.4岁、糖尿病病程11.6年
主要结果：
1、西格列汀组和安慰剂组相比，主要复合终点（首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院）事件发生率无显著差异；
2、次要复合终点（首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）事件无显著差异；
3、西格列汀治疗不增加心衰住院风险。
利格列汀：CARMELINA研究
主要入组标准：心血管疾病史和（或）慢性肾脏疾病
随访时间：2.2年
主要结果：
达成主要心血管研究终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的非劣效检验，即与安慰剂相比，不增加心血管事件的发生风险。
（注：CARMELINA研究的完整结果将于2018年10月4日在德国柏林举行的第54届欧洲糖尿病研究协会年会上公布）
利司那肽：ELIXA研究
主要入组标准：6个月内发生过ACS
受试者基线特征：平均年龄60岁、糖尿病病程9.3年
主要结果：
与安慰剂组相比，利司那肽既不增加、也不减少主要心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中及不稳定型心绞痛住院）的发生风险，取得中性结果。
利拉鲁肽：LEADER研究
主要入组标准：伴有冠心病史或心血管危险因素
受试者基线特征：平均年龄64岁、糖尿病病程12.8年
主要结果：主要心血管复合终点为首次发生的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。
与安慰剂组相比，利拉鲁肽组主要心血管复合终点相对风险显著降低达13％，其中心血管死亡的相对风险显著降低达22％，非致死性心肌梗死和卒中有降低趋势，但与安慰剂组比较差异无统计学意义。
艾塞那肽：EXSCEL研究
主要入组标准：伴有心血管风险
受试者基线特征：平均年龄62.7岁、糖尿病病程12年
主要结果：主要复合终点（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中），艾塞那肽与安慰剂组相比无显著差异。此外，心衰住院、ACS住院、急性胰腺炎、胰腺癌、甲状腺髓样癌及其他不良反应同样没有显著差别。
阿卡波糖：ACE研究
主要入组标准：伴有糖耐量受损的冠心病或ACS的患者
受试者基线特征：平均年龄64.3岁
主要结果：主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定型心绞痛住院或心力衰竭住院。阿卡波糖治疗可以降低糖耐量受损患者的新发糖尿病风险，但不能降低主要终点事件发生率。
恩格列净：EMPA-REG OUTCOME研究
主要入组标准：伴有高危心血管疾病
受试者基线特征：平均年龄63岁，糖尿病病程＞10年（57%的患者）
主要结果：
1、恩格列净可降低主要心血管病变终点(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险14％，降低全因死亡率32％，降低心血管死亡风险38％，降低心力衰竭住院风险35％。
2、恩格列净可使肾脏事件复合终点(血清肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾病死亡)的风险降低46％。
3、恩格列净可使新发肾病或肾病恶化风险下降39％，进展到大量蛋白尿风险下降38％，肌酐水平翻倍的风险下降44％及启动肾脏替代治疗风险下降55％。
坎格列净：CANVAS研究
主要入组标准：确诊心血管疾病或具有心血管事件高危因素
受试者基线特征：平均年龄63.3岁、糖尿病病程13.5年
主要结果：主要终点降低14％，心力衰竭住院风险降低33％，全因死亡，心血管死亡差异无统计学意义。然而，坎格列净治疗组的截肢风险升高。
精简版
表格摘自：纪立农. 大变革——基于心血管保护的糖尿病药物治疗模式展望. 《中国糖尿病杂志》2017年11月第25卷第11期，961-969.
基于CVOT研究的新证据，可能会对我们的糖尿病治疗策略产生重大影响。未来，我们拭目以待！
参考文献：
1、纪立农. 大变革——基于心血管保护的糖尿病药物治疗模式展望. 《中国糖尿病杂志》，2017年11月第25卷第11期，961-969.
2、中国2型糖尿病防治指南（2017年版）. 《中华糖尿病杂志》，2018年1月第10卷第1期，4-67.
3、柯静，张晶晶，洪天配. GLP-1受体激动剂在2型糖尿病患者中的心血管保护作用及其潜在机制.《中华医学杂志》，2017年7月第97卷第28期，2164-2167.
4、ACE研究：阿卡波糖对心血管结局影响的新视角. 《中华内分泌代谢杂志》，2017年12月第33卷第12期，1015-1016.
5、郭若一，郭艺芳. 糖尿病患者心血管合并症的防治——解析2018 年美国糖尿病协会糖尿病诊疗标准. 《心血管病学进展》，2018年3月第39卷第2期，157-159.
6、石勇铨. DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者心血管疾病风险的影响. 《中华内分泌代谢杂志》，2017年10月第33卷第10期，869-873.