CARMELINA研究初步结果发布——利格列汀的CARMELINA研究预设主要终点（心血管复合终点）达成，长期整体安全性获证实

中日友好医院 杨文英教授

自2008年美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对降糖药物心血管安全性行业标准发布后，新上市降糖药物均开展了各自的心血管结局研究，CARMELINA 研究即为利格列汀的心血管结局研究。与既往的心血管结局研究不同的是，CARMELINA 研究的近7000例入组人群，不仅存在高心血管风险患者，并且合并（或）肾脏并发症风险[已有肾功能受损证据，伴或不伴心血管（CV）疾病]，除了以心血管安全性为主要终点，同时评估了肾脏安全性。近日，勃林格殷格翰和礼来宣布CARMELINA研究达到其预设的主要研究终点，即利格列汀与安慰剂具有类似的心血管安全性，这一研究结果为利格列汀在2型糖尿病患者中长期应用的安全性增加了新的循证医学证据。

CARMELINA研究简介

CARMELINA 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究，在包括中国在内的27个国家筛选≥18岁、糖化血红蛋白（HbA1c）6.5%~10.0%、血管事件高危的2型糖尿病患者。这些患者均具有明确的CV疾病史和（ 或）慢性肾脏疾病（CKD），CKD的临床诊断证据为白蛋白尿或肾功能受损[估计肾小球滤过率（eGFR）下降]。研究方案设计如图1所示，将所纳入患者按1︰1比例随机分为两组，在标准治疗基础上分别接受利格列汀5 mg/d或安慰剂治疗。研究主要终点为至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中（3P-MACE）的时间；关键次要终点为至首次发生肾性死亡、持续性终末期肾病或eGFR较基线持续下降≥40% 的时间。CARMELINA研究为事件驱动性设计，当至少有611例患者发生主要终点事件时，研究即终止。

图1 研究设计

研究在2013年7月~2016 年8 月期间共入选6980例患者，其中欧洲、南美、北美、亚洲患者的比例分别为40.6% 、33.1% 、16.9%和9.4%。基线时，患者平均HbA1c 为（7.9±1.0）%，eGFR为（54.6±25）ml/（min·1.73m2）。在研究所纳入的患者中，有5148例（73.8%）合并常见肾脏疾病，定义为eGFR＜60 ml/（min·1.73m2）或大量白蛋白尿[尿白蛋白/肌酐比（UACR）＞300 mg/g]，3990例（57.2%）为已确认的CV疾病且伴蛋白尿增加，2268 例（32.5%）为已确认的CV疾病+常见CKD人群。此外，研究人群中，微量蛋白尿（2896例，41.5%）和大量蛋白尿（2691例，38.6%）均很常见。该研究的中位观察时间为2.2年。

据勃林格殷格翰和礼来公司公布的初步结果显示，CARMELINA 研究达成了主要心血管研究终点（3P-MACE）的非劣效检验，即与安慰剂相比，不增加心血管事件的发生风险。并且利格列汀的总体安全性与既往研究的数据保持一致，并未观察到新的安全性信号。这表明，利格列汀在2型糖尿病患者，包括在肾脏不良事件高风险或极高风险的成人2 型糖尿病患者中，具有良好的安全性。

CARMELINA研究解读

CARMELINA 研究为降糖药物的心血管终点研究，其独特之处在于，其纳入的患者为心血管和（或）肾脏并发症（已有肾功能受损证据，伴或不伴CVD高风险的2型糖尿病患者。）研究也纳入了来自中国的患者（随机入组了84 例），在满足FDA/EMA对于利格列汀心血管安全性研究的同时，评估了利格列汀对肾脏安全性的潜在影响，为心-肾双终点研究。

满足临床需求

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众所周知，与CVD 一样，CKD同样与糖尿病关系密切。糖尿病患者肾功能逐渐降低，据数据统计，全球范围内约50%的糖尿病患者合并CKD。亦有横断面调查研究显示，在我国，糖尿病相关CKD已超过肾小球肾炎成为我国CKD 的首要病因[NEJM 2016,375(9):905]。

除患病风险较高外，糖尿病伴CKD的患者进展为终末期肾病及过早死亡的风险均显著增加。美国一项纳入15046例受试者的分析（JAm Soc Nephrol 2013;24:302）显示，糖尿病未合并肾脏疾病[UACR＞300 mg/g或eGFR≤60 ml/（min ·1.73m2） ]患者的标准化10年累计全因死亡率为4.1%，而当患者合并蛋白尿、GFR受损时，标准化10年累计全因死亡率分别上升至17.8%和23.9%，当蛋白尿和GFR受损同时存在时，糖尿病患者的标准化10年累计全因死亡率高达47.0%（图2）。CKD同样也是心血管事件最显著的风险因素之一。2012年发表在《柳叶刀》杂志（Lancet2012,380:807）的一项研究显示，与eGFR＞60 ml/（min·1.73m2）的糖尿病患者相比，＜60 ml/（min·1.73m2）的糖尿病患者心肌梗死发生风险增加2倍。

图2 具有不同合并症的糖尿病患者死亡率情况

因此，在肾脏事件高危的糖尿病患者中开展临床研究，以评估降糖药物与肾脏相关的疗效与安全性非常重要，可为临床中这类患者的治疗决策提供循证支持，满足了临床这一方面的迫切需求。

填补空白

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回顾既往已经开展的降糖药物心血管终点研究，纳入的人群主要为CVD高危的2型糖尿病患者，肾功能下降患者人群比例较少。在迄今为止开展的SAVOR、EXAMINE、ELIXA、TECOS等降糖药物心血管终点研究中，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者比例最高不超过30%，而对于eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者， 仅在SAVOR、EXAMINE 及LEADER研究中有涉及，但所占比例非常少，分别为2.1%、2.9%和2.4%。而CARMELINA研究中，73.8%的患者eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）或存在大量白蛋白尿，57.2%的患者确认CV疾病且伴有尿蛋白排泄量增加。

因此，从研究人群来说，CARMELINA研究的开展可以说是填补了在糖尿病合并肾脏疾病人群中开展降糖药物心-肾安全性相关大样本研究的空白。

发布的初步研究结果证实利格列汀的整体心血管安全性

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CARMELINA 研究结果验证了利格列汀用于2型糖尿病伴高心血管或肾脏事件风险患者的心血管安全性，增强了临床医生将这一药物用于更广泛患者人群中的信心。

利列格汀是临床常用的一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，除DPP-4抑制剂类药物所共有的特点及优势，除有效降低血糖、较低的低血糖风险及不增加体重外，利格列汀还是经中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）、美国FDA 和欧盟EMA 批准的，目前唯一在2型糖尿病患者中无需根据患者肝肾功能情况进行剂量调整的DPP-4 抑制剂。利格列汀具有独特的药理学特征，极少通过肾脏排出（经肾排泄的比例<5%），主要以原型由胆汁和肠道排出体外，无论普通患者或肝肾功能不全患者均可应用，且应用时无需调整用药剂量、无需额外肝肾功能相关监测。

此次CARMELINA 研究在非常广泛的2型糖尿病人群中证实了利格列汀的心血管安全性，研究所纳入的人群均为临床常见的患者，平均病程14.7年，54.8%的患者基线时接受二甲双胍治疗、57.9%基线时接受胰岛素治疗，57.2%的患者确认CV疾病，73.8%的患者基线时为常见CKD人群（图3），且这些患者的各种心血管危险因素都得到了良好的控制。这些基线特征使得CARMELINA 研究具有其独特的临床价值，将为2型糖尿病伴高心血管或肾脏事件风险患者的临床治疗决策提供新证据支持。

图3 CARMELINA 研究中确诊CVD、CKD或两者均有的患者比例

作为CARMELINA研究的中国项目负责人，很高兴看到这一研究的主要研究终点达成预期结果，为临床常见的同时具备心血管风险和肾脏风险的患者降糖药物选择提供安全性信息和高级别的循证证据支持。期待CARMELINA研究的全面结果（包括肾脏复合终点、因心衰住院等其他终点）在10月份德国柏林召开的欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上重磅公布。