【ADA 2018】郑少雄教授解读班廷奖获奖演讲：更新了我们对胰岛素抵抗的认识
中国医学论坛报记者 张二娟 发自美国奥兰多
郑少雄教授
每年一届的班廷奖主要授予那些在糖尿病机制探索、治疗或预防等方面做出长期、杰出贡献的学者。美国ADA医学科学会议主席珍妮-罗伊施主持了会议。罗伊施强调指出，舒尔曼的杰出贡献就是重新定义了我们以往对于导致糖尿病发生机制的理解，为糖尿病的治疗开拓了新的策略。
左：ADA医学科学主席Jane Reusch教授；右：本届班廷奖获得者Gerald Shulman教授
舒尔曼博士是耶鲁大学医学院乔治-考吉尔医学和细胞分子生理学教授，耶鲁糖尿病研究中心共同主任，霍华德休斯医学研究所研究员，在国际上因胰岛素抵抗机制方面的研究成果而享有盛誉。他的研究成果为2型糖尿病的发生和进展的机制研究和新的治疗靶点的确立奠定了深厚的基础。
舒尔曼讲演的题目是：胰岛素抵抗的机制：肥胖，脂肪营养不良（代谢紊乱，功能障碍）和2型糖尿病。
讲演内容主要分以下几个方面：
舒尔曼开拓并实施一种新的技术工具—-核磁共振光谱（NMR-spectroscopy）技术，使人们能够直接研究人类的细胞内葡萄糖和脂质代谢，首次为细胞内的新陈代谢提供了一个动态的视角。利用这种方法，他发现2型糖尿病患者胰岛素刺激肌肉糖原合成的减少，是由于葡萄糖运输活动的缺陷，导致肌肉葡萄糖摄取减少，是胰岛素抵抗的主要原因之一。
舒尔曼教授讲演伊始就回顾了2型糖尿病高血糖的病因和发病机制。正常人进食，刺激胰岛素分泌增加，促进肌肉葡萄糖摄取增加。13C磁共振光谱技术发现，餐后肌肉糖原合成随进餐时间的增加而增加（图1左）；
图1 正常人高血糖高胰岛素钳夹试验肌肉糖原（左图）以及正常人（ο）和糖尿病患者（●）肌肉糖原水平的变化的比较
胰岛素作用在肝脏，使得肝糖产生减少；而糖尿病早期，尽管有胰岛素分泌的增加，但是由于胰岛素抵抗的发生，肝糖产生增加，而肌肉葡萄糖摄取却下降（图2）。葡萄糖在肌肉主要可有三条出路，葡萄糖氧化，葡萄糖酵解或合成肌糖原。舒尔曼等使用13C磁共振光普技术发现，2型糖尿病患者胰岛素刺激的肌糖原显著减少（图1右）。
图2 传统的2型糖尿病的发病机制-肌肉胰岛素抵抗使其葡萄糖摄取下降
舒尔曼等进一步的研究证实，肌肉葡萄糖合成肌糖原受糖原合成酶和葡萄糖转运子4的限速控制，后者减少了葡萄糖转运进入肌肉细胞，使得肌肉葡萄糖摄取减少，糖原合成减少（图3）。
舒尔曼认为，胰岛素刺激的肌糖原合成在2型糖尿病患者中严重受损。胰岛素刺激的肌糖原合成缺陷是导致2型糖尿病肌肉胰岛素抵抗的主要因素。葡萄糖转运子GLUT4不能将葡萄糖转运进入肌肉细胞，肌肉葡萄糖摄取减少。
图3 肌肉葡萄糖-糖原合成的控速步骤-糖原合成酶，己糖激酶和GLUT4影响肌肉糖原合成
在2型糖尿病中，当胰岛素不能促进肌肉对葡萄糖的摄取和抑制肝脏中葡萄糖的产生时，葡萄糖-胰岛素相互作用变得不正常。这导致β细胞功能的降低以及随后的空腹和餐后高血糖。
图4 脂类诱导的胰岛素抵抗的反机制（Randle Mechanism）
舒尔曼研究了胰岛素如何调节肝脏葡萄糖代谢的作用模式。始于胰岛素通过激活胰岛素信号通路的直接作用，主要通过刺激糖原合成来调节肝脏葡萄糖代谢。周围脂肪组织和肝脏中的脂肪分解抑制导致肝脏乙酰辅酶A(Acetyl CoA)含量降低，导致肝脏丙酮酸羧化酶活性和葡萄糖生成减少。
导致肝脏胰岛素抵抗和糖异生率增加的关键介体是肝脏二酰基甘油含量和乙酰辅酶a含量增加。如果能找到减少这些代谢物的方法，应该就能够逆转糖尿病。
图5 游离脂肪酸（FFA）抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运活性的可能机制
一种方法通过肝靶向线粒体解偶联促进肝线粒体脂肪氧化速率增加。舒尔曼博士说，通过减少肝脏脂肪，肝靶向线粒体解偶联还可以逆转三种非酒精性脂肪性肝炎( NASH )啮齿动物模型的肝脏炎症，以及肝硬化大鼠模型的肝纤维化。
图6 二酰基甘油（DAG）-蛋白激酶C调节肝脏的胰岛素抵抗
肥胖，脂肪组织慢性低水平炎症，白细胞介素-6增加，促进脂类分解，一方面通过DAG-PKC的增加导致胰岛素抵抗，肝糖原合成减少，肝葡萄糖产生增加，另一方面通过增加乙酰辅酶A的增加，促进肝葡萄糖异生，使血糖升高（图6）。
图7 脂类异位沉积对肝脏（脂肪肝）和肌肉线粒体氧化和血脂的影响
肝糖原分解是肝葡萄糖产生的主要原因时，胰岛素对肝糖原代谢的直接影响将占主导地位。相反，如果在长期禁食或高脂喂养后研究胰岛素作用，当糖异生是葡萄糖产生的主要原因时，胰岛素作用对肝脏葡萄糖代谢的间接影响将占主导地位。
图8 严重的全身脂肪营养不良的临床表现和瘦素治疗前后的对比
2型糖尿病多伴有肌肉糖原下降，而运动或者锻炼可以改变肌肉糖原缺乏的状况，可以逆转不正常的碳水化合物的储存方式。这为型糖尿病的治疗，早期型糖尿病的逆转提供了重要的实验基础。
图9 一次锻炼就可以逆转胰岛素抵抗个体碳水化合物储存的异常类型
与运动一样，生活方式对于脂类诱导的肝脏胰岛素抵抗也有极其重要的作用。饥饿状态可以增加脂肪分解，肝脏脂类集聚，致使DAG-PKC调节的肝脏胰岛素抵抗，减少肝糖原储存，葡萄糖释放入血，维持中枢神经系统的血糖水平（图10）。
图10 脂类诱导的肝脏胰岛素抵抗的演化基础
总之，舒尔曼的研究更新了我们对胰岛素抵抗的认识，特别是脂代谢在胰岛素抵抗中的作用，为糖尿病发病机制特别是胰岛素抵抗以及糖尿病的治疗找出了新的靶点，提供了新的治疗和预防途径。