不仅降糖还能控体重，GLP-1口服时代或将来临
作者｜管颜青
来源｜搜狐健康
据美国GlobeNewswire网站6月20日消息，糖尿病巨头诺和诺德（Novo Nordisk）近日公布了全球首个口服GLP-1类似物索马鲁肽（semaglutide）IIIa期临床项目PIONEER中的部分研究结果（PIONEER 4和PIONEER 7）。
（来源：GlobeNewswire网站）
PIONEER 4结果显示，与自家第一代注射用的GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide）相比，索马鲁肽在第26周和第52周均显示出更明显的降低糖化血红蛋白和减轻体重的效果；PIONEER 7的结果表明，和口服DPP-4抑制剂西他列汀（sitagliptin）相比，索马鲁肽不仅在降糖和控制体重方面效果更好，还显示出了良好的耐受性。这些结果都很可能意味着，口服GLP-1降糖药物时代就要来临了。
新型降糖药物GLP-1类似物
对于糖友来说，每日离不开的就是药物治疗，GLP-1（中文名：胰高血糖素样肽-1）类似物就是最近几年推出的一种新型降糖药物。
早在上世纪60年代，科学家们发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”，这种效应所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。随着细胞和分子生物学的发展，肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开，研究证实，GLP-1就是最关键的一种肠源性激素。
GLP-1是一种在体内由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素。它的分泌受进食活动调节，可作用于胰岛β细胞，促进胰岛β细胞再生，抑制其凋亡，并且具有血糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌作用。同时，GLP-1还可以抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。
总的来说，GLP-1的这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平，并能够通过刺激 β细胞的增殖和分化，从根本上改善糖尿病病情的发展。
（ GLP-1及GLP-1类似物的分子结构）
然而，人体自身产生的GLP-1极易被体内的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解，其血浆半衰期不足2分钟,必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效。
为了解决这一难题，学者们已经提出两种殊路同归的方案，一是开发DPP-Ⅳ抑制剂（如西格列汀、维格列汀、沙格列汀等），使体内自身分泌的GLP-1不被降解。
第二种方案是开发GLP-1类似物，让其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解。目前市面上的GLP-1短效制剂主要以艾塞那肽、利西拉来为代表，长效制剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽缓释剂，但都需要皮下注射。
口服GLP-1药物时代或将来临
与胰岛素不同的是，目前注射的GLP-1可以增加体内肠促胰素，进而增加进食时的胰岛素来降低餐后的血糖增加幅度。它也会抑制胰高糖素的效果，使空腹血糖略有下降，还会一直增加饱腹感，是目前唯一可以帮助糖尿病人减重的注射药物。
不过对于全球众多的需要药物治疗的糖尿病患者来说，长期的皮下注射可不是一件愉快的事情，相信没有人会喜欢每天都定时眉头紧锁、咬紧牙关忍受针扎的疼痛感觉。如果能有一款口服的GLP-1药物上市，绝对会有众多的患者和家属拍手称赞。同时，这也很可能成为各大药企的下一个竞争战场。
2010年，诺和诺德率先开始口服索马鲁肽的临床研究，目前正一口气开展着十个第三阶段的临床研究。本文开头谈到的PIONEER 4和PIONEER 7就是其中的两项研究。根据目前公布的结果（PIONEER 1、PIONEER 2、PIONEER 3、PIONEER 4和PIONEER 7），索马鲁肽均显示出明显改善糖化血红蛋白和减轻体重的效果。
（索马鲁肽的IIIa期临床项目，来源：Trial Trove）
除了诺和诺德之外，口服GLP-1药物走在前列的还有以色列的Oramed公司的艾塞那肽口服制剂ORMD-0901。目前，ORMD-0901已完成的Ib阶段研究，结果表明其安全且耐受性良好，研究期间没有严重的不良事件发生。
国内方面，上海蓝星申报了艾塞那肽肠溶片，恒瑞医药也在开发口服GLP-1药物。
去年年底，华东医药公告，全资子公司杭州中美华东与美国vTv Therapeutics LLC 签署许可协议，获得其研发的用于口服GLP-1的全球首创药物 TTP273 在中国、韩国、澳大利亚等 16 个国家和地区知识产权和商业化权利的独家许可。从二期临床数据看，TTP273具有明显的降糖效果，但减重效果不明显。
尽管当前口服GLP-1类似物仍有较大的可提升空间，但近期的研究态势和临床结果已展现出足够多的成功希望。或许，GLP-1药物的口服时代真的已离我们不远了。
参考资料：
1、http://globenewswire.com/news-release/2018/06/20/1527476/0/en/Oral-semaglutide-shows-statistically-significantly-greater-reductions-in-HbA1c-and-weight-compared-to-Victoza-and-sitagliptin-in-the-PIONEER-4-and-7-trials.html
2、周映红, 黄文龙, 张惠斌,等. GLP-1受体激动剂及DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2008, 39(5):385-391.
3、https://www.sohu.com/a/199433621_749842
4、http://www.oramed.com/pipeline/ormd-0901/
