不仅降糖还能控体重,GLP-1口服时代或将来临

文 / 狐大医
2018-07-02 09:01

作者|管颜青

来源|搜狐健康

据美国GlobeNewswire网站6月20日消息,糖尿病巨头诺和诺德(Novo Nordisk)近日公布了全球首个口服GLP-1类似物索马鲁肽(semaglutide)IIIa期临床项目PIONEER中的部分研究结果(PIONEER 4和PIONEER 7)。

(来源:GlobeNewswire网站)

PIONEER 4结果显示,与自家第一代注射用的GLP-1类似物利拉鲁肽(liraglutide)相比,索马鲁肽在第26周和第52周均显示出更明显的降低糖化血红蛋白和减轻体重的效果;PIONEER 7的结果表明,和口服DPP-4抑制剂西他列汀(sitagliptin)相比,索马鲁肽不仅在降糖和控制体重方面效果更好,还显示出了良好的耐受性。这些结果都很可能意味着,口服GLP-1降糖药物时代就要来临了。

新型降糖药物GLP-1类似物

对于糖友来说,每日离不开的就是药物治疗,GLP-1(中文名:胰高血糖素样肽-1)类似物就是最近几年推出的一种新型降糖药物。

早在上世纪60年代,科学家们发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”,这种效应所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。随着细胞和分子生物学的发展,肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开,研究证实,GLP-1就是最关键的一种肠源性激素。

GLP-1是一种在体内由人胰高血糖素基因编码,并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素。它的分泌受进食活动调节,可作用于胰岛β细胞,促进胰岛β细胞再生,抑制其凋亡,并且具有血糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌作用。同时,GLP-1还可以抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空等。

总的来说,GLP-1的这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平,并能够通过刺激 β细胞的增殖和分化,从根本上改善糖尿病病情的发展。

( GLP-1及GLP-1类似物的分子结构)

然而,人体自身产生的GLP-1极易被体内的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,其血浆半衰期不足2分钟,必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效。

为了解决这一难题,学者们已经提出两种殊路同归的方案,一是开发DPP-Ⅳ抑制剂(如西格列汀、维格列汀、沙格列汀等),使体内自身分泌的GLP-1不被降解。

第二种方案是开发GLP-1类似物,让其既保有GLP-1的功效,又能抵抗降解。目前市面上的GLP-1短效制剂主要以艾塞那肽、利西拉来为代表,长效制剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽缓释剂,但都需要皮下注射。

口服GLP-1药物时代或将来临

与胰岛素不同的是,目前注射的GLP-1可以增加体内肠促胰素,进而增加进食时的胰岛素来降低餐后的血糖增加幅度。它也会抑制胰高糖素的效果,使空腹血糖略有下降,还会一直增加饱腹感,是目前唯一可以帮助糖尿病人减重的注射药物。

不过对于全球众多的需要药物治疗的糖尿病患者来说,长期的皮下注射可不是一件愉快的事情,相信没有人会喜欢每天都定时眉头紧锁、咬紧牙关忍受针扎的疼痛感觉。如果能有一款口服的GLP-1药物上市,绝对会有众多的患者和家属拍手称赞。同时,这也很可能成为各大药企的下一个竞争战场。

2010年,诺和诺德率先开始口服索马鲁肽的临床研究,目前正一口气开展着十个第三阶段的临床研究。本文开头谈到的PIONEER 4和PIONEER 7就是其中的两项研究。根据目前公布的结果(PIONEER 1、PIONEER 2、PIONEER 3、PIONEER 4和PIONEER 7),索马鲁肽均显示出明显改善糖化血红蛋白和减轻体重的效果。

(索马鲁肽的IIIa期临床项目,来源:Trial Trove)

除了诺和诺德之外,口服GLP-1药物走在前列的还有以色列的Oramed公司的艾塞那肽口服制剂ORMD-0901。目前,ORMD-0901已完成的Ib阶段研究,结果表明其安全且耐受性良好,研究期间没有严重的不良事件发生。

国内方面,上海蓝星申报了艾塞那肽肠溶片,恒瑞医药也在开发口服GLP-1药物。

去年年底,华东医药公告,全资子公司杭州中美华东与美国vTv Therapeutics LLC 签署许可协议,获得其研发的用于口服GLP-1的全球首创药物 TTP273 在中国、韩国、澳大利亚等 16 个国家和地区知识产权和商业化权利的独家许可。从二期临床数据看,TTP273具有明显的降糖效果,但减重效果不明显。

尽管当前口服GLP-1类似物仍有较大的可提升空间,但近期的研究态势和临床结果已展现出足够多的成功希望。或许,GLP-1药物的口服时代真的已离我们不远了。

参考资料:

1、http://globenewswire.com/news-release/2018/06/20/1527476/0/en/Oral-semaglutide-shows-statistically-significantly-greater-reductions-in-HbA1c-and-weight-compared-to-Victoza-and-sitagliptin-in-the-PIONEER-4-and-7-trials.html

2、周映红, 黄文龙, 张惠斌,等. GLP-1受体激动剂及DPP-Ⅳ抑制剂的研究进展[J]. 中国药科大学学报, 2008, 39(5):385-391.

3、https://www.sohu.com/a/199433621_749842

4、http://www.oramed.com/pipeline/ormd-0901/