糖尿病恶化，原来“操纵者”是肝脏！

【腹部脂肪在肝脏指令下促进糖尿病发展】腹部深处的脂肪 - 比任何其他类型的身体脂肪都更能增加胰岛素抵抗和2型糖尿病的风险。研究人员已经知道，当腹部脂肪变得发炎时变得危险，但很难确定是什么引起炎症。

哥伦比亚大学欧文医学中心（CUIMC）的一项新研究显示，至少有一名这种神秘炎症的罪魁祸首来自肝脏。研究人员发现，在肥胖小鼠中，肝脏增加了一种名为DPP4的酶的产生。这种酶通过血液流向腹部脂肪。一旦进入脂肪组织，DPP4有助于激活炎症细胞。

好消息是，这种炎症可以通过关闭肝脏中的DPP4产生来缓和，正如研究人员在小鼠中所证明的那样。即使动物仍然肥胖，舒缓腹部脂肪的炎症改善了他们的胰岛素抵抗。

另外，未发表的数据表明该途径也存在于人们身上。

研究负责人Ira Tabas医学博士，理查德J.哥伦比亚大学医学教授医学博士说：“如果我们能够开发靶向肝脏DPP4的方法，这可能是治疗肥胖诱导的2型糖尿病的一种强有力的新方法。大学Vagelos内科医生学院。” “至少在我们的临床前模型中，”特异性抑制肝细胞中的DPP4攻击胰岛素抵抗--2型糖尿病的核心问题。“

Tabas研究小组的研究成果包括主要作者Devram Ghorpade博士，副研究科学家和共同通讯作者Lale Ozcan，医学博士助理教授，今天在线发表在Nature上。

目前的DPP4抑制剂不会减少脂肪中的炎症或改善胰岛素抵抗。

许多2型糖尿病患者口服DPP4抑制剂（称为gliptins）以帮助控制他们的疾病。这些药物通过阻止DPP4干扰刺激胰岛素产生的激素来降低血糖。但令人惊讶的是，这些药物对肥胖小鼠腹部脂肪中的炎症没有影响，研究人员发现。

“Gliptins抑制血液中的DPP4，所以他们理论上应该防止脂肪发炎，”塔巴斯说，“但我们在我们的研究中没有发现。”

塔巴斯认为，这种胰蛋白酶缺陷的原因可能与它们在肠道和肝脏中的作用有关。 “DPP4抑制剂通过抑制肠道中的DPP4来降低血糖，但我们有证据表明，肠道中的DPP4抑制剂最终也会促进脂肪中的炎症反应，抵消了药物抵达炎症细胞时可能产生的抗炎作用。”

当研究人员选择性阻断肝细胞内DPP4的产生时，他们能够减少脂肪炎症，改善胰岛素抵抗，同时降低血糖。

这些发现表明，如果DPP4抑制剂被重定向到肝细胞并远离肠道，它们可能更有效。

直接向肝脏输送DPP4抑制剂

理论上，目前的DPP4抑制剂可能通过将药物包装成递送至肝脏的纳米颗粒而被重定向。然而，CUIMC团队正在研究一种使用小干扰RNA（siRNAs）的替代方法 - 使特定靶向基因沉默的遗传物质片段 - 以关闭肝细胞DPP4。塔巴斯说，为了确保siRNAs能够达到合适的目标，它们可以附着在对肝细胞有特异亲和力的某些糖上。

补充的方法是阻断腹部脂肪巨噬细胞中的DPP4活性。塔巴斯说：“从我们的研究中，我们知道DPP4与这些细胞上的一种分子相互作用以增加炎症，如果我们能够阻止这种相互作用，我们可能会阻止酶引起炎症和胰岛素抵抗。

NHLBI的Atherothrombosis和冠状动脉疾病分部的医学官员兼项目主任Ahmed A Hasan博士说：“这项研究揭示了治疗2型糖尿病和心脏代谢疾病的一个潜在的新靶点。 “这些发现可能为未来的临床试验铺平道路，以测试基于这一目标的新治疗方法是否可以改善糖尿病患者的胰岛素抵抗，但目前需要更多研究。”（枫丹白露 208251）