西湖人物丨吴连锋：在糖尿病面前，我还是个小学生
中世纪的欧洲和中国，有这么一幕被医书记载下来：有着口干、尿频症状的患者接过医生开出的名叫山羊豆的草药，期冀可以治好这让人日渐消瘦的病。
古人不会知道，几百上千年之后，人类定义它为糖尿病，而从山羊豆中提取并改良的化合物成为治疗几亿患者的“神药”——二甲双胍。每天，全球有超过1亿患者在服用二甲双胍。它的疗效之好，使得制药公司想研制新的二型糖尿病药物之前，都要证明新药疗效不亚于二甲双胍。
但也许令人难以置信，对这一被全球上亿人每天握在手心的小药片，人类至今还不完全清楚，它是如何“制服”糖尿病的。至于糖尿病的完整发病机制，还有待更多的科研工作来填补。
7年前，现任浙江西湖高等研究院基础医学研究所研究员的吴连锋，就站在糖尿病这座大山前。2011年，他远赴美国哈佛大学医学院麻省总医院开展博士后工作，加入了Alex Soukas教授的实验室。
对于二甲双胍，人们只知能治糖尿病，却不知其如何治。搞清楚“如何”的答案，也许就能揭开二型糖尿病发病机制的神秘面纱，真正攻克糖尿病，找到离完美更进一步的新型药物。
“
我想看一看，能不能用简单的系统或手段来挖掘一下二甲双胍背后的分子机制，以此探讨二型糖尿病的发病机制。
”
吴连锋说。
Soukas教授听到吴连锋的想法后，兴奋不已。但身为麻省总医院糖尿病医生，Soukas教授深知多少聪明头脑扑在研究糖尿病上，糖尿病又是何等复杂。“这是一个很有风险的课题，你要想清楚。”吴连锋至今记得多年前导师的这句提醒。
吴连锋
本科毕业于华中师范大学生物技术专业，2005年以年级第一的成绩保送中国科学院生物物理所，2011年起在哈佛大学医学院麻省总医院从事博士后研究，回国前任哈佛医学院医学系讲师，2017年加入浙江西湖高等研究所基础医学研究所。吴连锋实验室的研究方向为代谢与衰老相关疾病发生发展的分子机理，并致力于开发代谢相关疾病的新型干预措施。
于波士顿
“
90次的失败，10次的成功，就已经很幸运。
”
一连过去5年，吴连锋苦苦寻找生物界几十年未决的答案拼图。到2016年12月，一篇以专题文章形式发表于生物学顶级期刊《细胞》的论文上线，吴连锋找到了一条小蹊径。
这条蹊径的新发现似乎是“超纲”的。经过严苛的科学实验和推理，包括吴连锋在内的麻省总医院团队发现，二甲双胍走出抗糖尿病的视野，还能起到阻止人类癌细胞生长和延长线虫寿命的效果。
尽管此前已有类似的观点，但找到确凿的遗传通路才是值得信服的证据。这意味着，二甲双胍可能并不会止步于“二型糖尿病患者一线首选药物”这一标签，可能将在抗癌和抗衰老领域崭露头角。
2017年，吴连锋回国组建实验室，依然坚守在糖尿病的揭秘之旅上。除了摸索糖尿病的发病机制，他还在凭借着独门“手艺”，试图寻找下一代治疗糖尿病“神药”。
于高研院（左二）
“隐形杀手”糖尿病和“神药”二甲双胍
“神药”二甲双胍背后，是庞大的患者群体和复杂的发病机制。
根据国际糖尿病联盟（IDF）2017年底的最新数据，全球已有4.25亿人患有糖尿病，并预计到2045年，这个数字将跃升至6.29亿人。作为代谢疾病，糖尿病像隐形杀手，时间一长会引起眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
与此同时，全球每年的糖尿病费用也在节节攀升。作为糖尿病人数最多的国家，中国2017年在糖尿病上的总支出费用已达到1100亿美元。
糖尿病分一型和二型，二型糖尿病的比重大约能占到90%以上。二甲双胍便主要针对二型糖尿病患者。主流观点认为，二型糖尿病是出自某种原因，人体不再听从胰岛素的“指挥”。原本应该吸收血液中葡萄糖的肌肉和脂肪细胞“无动于衷”，“紧闭”着允许葡萄糖进入的“大门”。另一厢，肝脏细胞仍“盲目地”继续葡萄糖的生产。最终导致血液中葡萄糖过剩。
尽管还没有完全厘清具有降糖“神效”的二甲双胍是如何工作的，科学家认为，这个小分子很可能会提高人体对胰岛素的敏感度，帮助肌肉细胞打开“大门”吸纳更多的葡萄糖，提醒肝脏细胞生产更少的葡萄糖。
当然，也可能是通过其他未知的途径。“二甲双胍之所以被称为神药，它有可能不是简单的一条路，而是多条路共同作用，带来我们所看到的结果。”吴连锋说。
盲人摸象中，曲线找答案
“盲人摸象。”吴连锋这么形容人类目前对糖尿病的了解和研究。
当吴连锋开始触碰这只“大象”时，他选择借助线虫和二甲双胍施展手脚。线虫是生物学研究中常见的模式生物，在人体试验之前，他选择拿这一和人类共享着诸多同源基因的简单生物做测试。
吴连锋介绍说，尽管线虫没有血液，但它有完善的代谢通路。于是，他将线虫中所有已知的和代谢相关的基因敲除，再逐一控制变量，看某个基因是不是对二甲双胍“来电”。
一个名叫“ACAD10”、负责脂肪代谢的基因进入吴连锋的视野。顺藤摸瓜似地，他又一点点描绘出，二甲双胍是途径两个细胞元件，作用到ACAD10，不仅阻止人类癌细胞生长，还有延长线虫寿命的效果。
常人看来，这似乎有些偏题，明明是为了研究二甲双胍怎么治疗糖尿病的，怎么得出二甲双胍有抗癌和延长寿命潜力的结论？
吴连锋解释说，这其实是曲线寻找糖尿病的答案。科学史上很多杰出发现都少不了思维的碰撞。围绕着二甲双胍，尽管发现的是其抗癌和延长寿命的一条路径，但对于深耕于二甲双胍与糖尿病研究的科学家来说，这是一个新的大框架，可以大大拓宽研究思路。关于糖尿病期待已久的答案没准就藏在其中。
寻找更趋完美的替代品
虽然冠以“神药”之称，二甲双胍并不完美。
人们爱说“是药三分毒”，二甲双胍也有副作用，最常见的是胃肠道功能紊乱，比如腹泻、恶心、腹痛。另一种概率很低，但仍存在可能性的是，服用二甲双胍会引起乳酸中毒，一旦发生，病死率高。
除此之外，对于糖尿病患者来说，二甲双胍的服用量是较大的，且每天服用，给内脏带来沉重负担。长此以往，并非没有后顾之忧。更大而言之，上亿的患者群体，几乎每人每天都会服用二甲双胍，但二甲双胍无法被人体所代谢，流入环境中，会造成水污染等。
二甲双胍的这些不完美之处，吴连锋都看在眼里。“如果能找到比二甲双胍对糖尿病更敏感的化合物，所需的剂量更小，副作用又降到最小，是不是就能解决问题了？”自然而然地，吴连锋有了这个想法。
如何找到更完美的替代品呢？吴连锋又把目光投向了线虫。他发现了一个独特的基因，通过调控它，线虫变身成为二甲双胍家族的“试纸”。
“就像灯泡一样，荧光线虫在正常情况下是一个亮度，一旦服用二甲双胍，亮度会骤升十倍甚至更多。”吴连锋说，这意味着荧光线虫可以成为筛选药物的工具。如果一种化合物，可以凭借比二甲双胍更少的量，让荧光线虫变得比服用二甲双胍更亮，那它就有希望成为二甲双胍的替代品。
摄于高研院成立一周年
告别博士后身份，加入西湖大学，吴连锋开启新阶段的科研，他说，将把攻克糖尿病作为自己工作的终极目的。
“在糖尿病面前，我还是个小学生。” 吴连锋说。
（杭州市西湖教育基金会 王盈颖）