达格列净——将血液内的高糖尽快排出去

陆祖谦主任，解放军306医院，全军糖尿病中心

糖 尿病( TDM) 患者的血糖控制是临床治疗中一个重要挑战，寻找新的潜在的药物靶点为糖尿病研究的一个组成部分。肾近端小管中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2( SGLT2) 蛋白对葡萄糖再吸收起着重要作用。达格列净( dapagliflozin，FAＲXIGA) 是SGLT2 的选择性抑制药，SGLT-2 抑制剂的新药Farxiga(dapagliflozin)口服片剂，分子式为C21H25 ClO6·C3H8O2·H2O，相对分子质量为502． 98，

2014 年1 月，美国FDA 批准其用于通过饮食和锻炼仍无法控制的2 型糖尿病。本品可导致利尿，进而引起血压下降，目前其降压作用正在研究中; 另外本品通过肾脏发挥作用，较容易引起尿路感染及肾损伤。

药理作用

钠 -葡萄糖协同转运体( sodium-glucose linked transporter，SGLT) 是一种葡萄糖转运蛋白，有多种亚型，即SGLT1、SGLT2、SGLT4 、SGLT5 及SGLT6，SGLT1 和SGLT4 主要分布于小肠和骨骼肌，SGLT6 主要分布在中枢神经系统，SGLT5广泛分布于肾脏［3］; 其中SGLT2 是一种低亲和力、高负载的葡萄糖载体，而SGLT1 则是一种高亲和力、低负载的葡萄糖载体。SGLT1 和SGLT2 有59% 的氨基酸具有同源性，SGLT1 在肾曲小管近端远段( S2 ～ 3) 表达，重吸收肾曲小管近端未被SGLT2 重吸收的葡萄糖。SGLT2 几乎均在肾小球近端小管的第一节( S1) 表达，调控大部分滤过液葡萄糖的重吸收。达格列净为SGLT2 抑制药，本品通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低肾葡萄糖阈值，增加尿糖排泄。对全身葡萄糖的摄取和内源性葡萄糖生成( EGP) 控制过程的研究发现，达格列净可大幅增加EGP，并且增加空腹胰高血糖素水平，且增加肌肉对胰岛素的敏感性( 18%) 。

药动学

禁 食后口服达格列净，2h 后达峰浓度。在治疗剂量范围内，Cmax与AUC 随剂量增加成比例增加。口服本品10mg，生物利用度为78%; 与禁食状态相比，高脂饮食可使本品的Cmax降低50%，t max延长约1 h，AUC 无变化。本品血浆蛋白结合率约为91%，肝或肾损伤的患者，蛋白结合率无变化。本品主要通过UGT1A9 代谢，人体中通过CYP 介导的代谢很少，本品的主要代谢为无活性的3-O-葡萄糖醛酸代谢物，服用［14C］标记的本品50 mg 后， 61%代谢为3-O-葡萄糖醛酸代谢产物。本品及其代谢产物主要通过肾排泄。单次服用本品50 mg 后，尿和粪便排泄率分别为75% 和21%，在尿中原形药物少于2%，而粪便中的原形药物约为15%。

安全性

本品较常见的不良反应有低血压、肾损伤、低血糖( 与胰岛素联合使用) 、阴道真菌感染、尿路、生殖系统感染、LDL-C

升 高及膀胱癌; 其他不良反应包括过敏反应。还可引起血细胞比容升高、血清有机磷升高及低密度脂蛋白胆固醇升高。据报道，本品单药治疗24 周时，5 mg、10 mg 剂量组及安慰剂组均未出现低血糖不良反应; 与二甲双胍联用24周时，安慰剂组没有出现低血糖，5mg、10 mg 剂量组发生轻微低血糖的比率分别为1． 5%，0 ． 7%; 与格列美脲联用24 周时，安慰剂、5 mg 及10 mg 剂量组发生轻微低血糖的比率分别为2． 1%，5 ． 5%及6． 0%; 与胰岛素联用24 周( 联用或不联用口服降糖药) ，安慰剂、5 mg 及10 mg 剂量组发生轻微低血糖的比率分别为34． 0%，43． 4% 及40． 3%; 严重低血糖反应发生率均为0． 5%。可见本品引起的低血糖反应较少、较轻微。

来自12 项安慰剂对照试验显示，本品5 mg 剂量组、10 mg 剂量组与安慰剂组发生女性生殖系统真菌感染的比率分别为8． 4%，6． 9% 及1． 5%，鼻咽炎分别为6． 6%，6． 3%及6． 2%，泌尿道感染分别为5． 7%，4． 3% 及3． 7%，背痛分别为3． 1%，4． 2% 及3． 2%，排尿增加分别为2． 9%，3． 8% 及1． 7%，男性生殖系统真菌感染分别为2． 8%，2． 7% 及0． 3%，恶心分别为2． 8%，2． 5% 及2． 4%，流感分别为2． 7%，2． 3%及2． 3%，血脂异常分别为2． 1%，2． 5% 及1． 5%。本品的ADＲ 发生率在2%以上，较安慰剂组高。另一项临床试验显示，本品剂量组生殖道感染发生率为11． 7% ～ 14． 6%，有1 例患者因此终止治疗，安慰剂组为5． 1%; 本品尿路感染的发生率为8． 0% ～ 13． 3%，有1 例患者因此终止治疗，安慰剂组为8． 0%。另一项试验中，生殖系统感染发生率分别为3． 9% ～ 6． 6% 和0． 7%［11］。尿路感染的发生率分别为3． 9% ～ 6． 9% 和6． 2%; 没有肾脏损伤的报道。一项纳入808 例患者的临床试验显示，与安慰剂组比较，本品生殖系统感染( 9． 0% vs 2． 5% ) 和尿路感染发生率更高( 9． 7% vs 5． 1%)

给药方案

本品的推荐起始剂量为5 mg，qd( 早晨服用) ，可或不与食物同服。必要时，剂量可增加至10 mg，qd。在开始达格列

净 治疗前，应纠正低血容量。本品治疗前后应定期评估肾功能，有轻度肾功能损伤的患者( eGFＲ ＞ 60 ml·min － 1 /1． 73 m2 ) 无需调整本品剂量;中、重度肾功能就不全( eGFＲ ＜ 60 ml·min － 1 /1． 73 m2 ) 的患者不推荐使用本品。

达格列净作为最新型的SGLT-2 抑制药，能很好降低HbA1c、FPG 和体质量，减少胰岛素用量，且不增加低血糖事件，耐受性良好。本品的上市为2 型糖尿病患者的治疗提供了一种新的选择。