治疗糖尿病的神奇药物：二甲双胍！

丁香诊所：聂顺利

据说在古埃及时代就有人发现山羊豆植物作为「茶饮料」可以用来缓解口干、多饮的症状。而在中世纪的法国，它的山羊豆又有一个浪漫的名字「紫丁香」。后来用来发汗、给母牛催奶。后来大家明白，那些口干、多饮的人是得了糖尿病。而山羊豆可以用来治疗糖尿病。

紫丁香

山羊豆示意图

但当时也发现，山羊豆作为植物饲料可以导致牲畜肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹甚至死亡等。因此曾被美国联邦政府警告为有毒植物。考虑到当时糖尿病为「不治之症」，山羊豆的药用价值被很多科学家关注。1918年科学家发现山羊豆的降血糖效果来自于「胍类」物质。但提炼出来的「胍」有很大的毒性，可以引起低血糖、肝脏损伤等。于是很大学者试图改良「胍」。1921年Wemer和Bell在爱尔兰都柏林的三一学院合成了让二甲双胍。此后还有其他含「胍」化合物被制造出来。但对比后发现二甲双胍的降血糖效果较为理想。

记载山羊豆的植物志

但是1920年代的糖尿病治疗属于「胰岛素时代」。1889年，德国斯特拉斯堡大学的生理医学家约瑟夫·冯梅林和奥斯卡·闵科夫斯基从事研究动物消化系统的工作。他们对“隐居”在腹膜后，有十几厘米长、却只70克左右重的胰腺，发生了研究兴趣。因为每个动物都有这样一个小小器官，但长久以来人们却都不知道它到底是做什么用。他们摘除几条狗的胰腺，从而观察没有胰腺后的实验狗会有什么变化。最终发现了：摘除了胰腺的狗拉出来的尿糖很高，吸引了大量苍蝇。这让很多大家明白，胰腺跟血糖代谢有相当关联。此后大家都热情投入对「胰腺跟血糖」的研究中去。而最大突破发生在1922年。来自加拿大的青年科学家雷德里克·班廷（ Frederick Grant Banting）用改良的方法弄出了「胰腺提取液」。用「胰腺提取液」可以较好的控制血糖，他命名这为「胰岛素」。1922年1月23日，患有重度糖尿病的14岁少年莱昂纳多·汤普森，在多伦多大学医院接受了胰岛素针的注射。一天之后，汤普森的血糖便恢复到正常水平；几天后，曾经奄奄一息的少年就恢复了生机和活力。该项研究很快引起轰动，医学界和工业界合作，商业化胰岛素生产让胰岛素生产量大幅度增长。从而挽救了大量糖尿病患者。

Frederick Grant Banting

对于胰岛素的功勋，美国著名糖尿病学家、1952年国际糖尿病联盟（IDF）荣誉主席Elliot P Joslin曾在他的著作《Joslin糖尿病学》中，写下这样一段话：“1897年时，1个被诊断为糖尿病的10岁男孩，其平均生存期只有1.3年！30岁和 50岁的糖尿病患者生存期，分别是4.1年和 8 年。而到了1945年，10岁、30岁和50岁诊断糖尿病的患者，却可继续生活45年、30.5年和15.9 年了。”

这种划时代的进步把二甲双胍的成绩衬托的黯淡无光。

实际上在胰岛素出现前， Joslin的主要工作是提倡饥饿疗法来治疗糖尿病。但胰岛素的出现让饥饿疗法也扫入历史垃圾文件档。但 Joslin仍有预见性的指出，以二甲双胍为代表的口服药物可一定程度替代胰岛素来治疗糖尿病。

注射胰岛素治疗糖尿病有一定创伤

随着胰岛素的应用，人们也发现了不少的问题：如低血糖发生率高、血糖不稳定、体重增加、需要的剂量会不断增加、使用不方便....这些缺点，也让人们头痛不已。为了解决这些问题，科学家矢志不渝的研究口服降血糖药物。二甲双胍之后发现了苯乙双胍、丁双胍。它们降低血糖的幅度较二甲双胍更好。1940年代磺脲类降糖药也诞生而被应用。它们的降血糖疗效似乎也更好。这让更早的二甲双胍仍被大家视而不见。

但法国医生Jean Sterne没有放弃二甲双胍。在他的推动下，二甲双胍正式在法国上市。然而1968年，美国“大学联合糖尿病研究计划（UGDP）”关于苯乙双胍的研究结果提示，双胍类中的苯乙双胍可增加心血管疾病的死亡率。而且大家也注意到苯乙双胍、丁双胍带来的乳酸酸中毒风险。1970年代由于上述风险，苯乙双胍、丁双胍在绝大多数国家退市（但中国迟到2016年才正式下令苯乙双胍退出市场）。虽然退市的是苯乙双胍、丁双胍，但跟它同属双胍类的二甲双胍也难免殃及池鱼。

1968年、1976年的苏格兰研究证实，跟磺脲类对比，二甲双胍的降血糖疗效是相似的。而二甲双胍有降低体重的趋势，磺脲类却有增加体重的趋势。同时磺脲类有低血糖风险，而二甲双胍没有。此后，著名的英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)证实二甲双胍可以减少糖尿病所导致的大血管和微血管并发症，也能降低糖尿病所带来的全因死亡风险。而相对照的磺脲类药物虽可降低血糖水平，却在减少并发症和死亡率方面相形见绌！也就是说，考虑到10年甚至更长的时间跨度下，二甲双胍降血糖带来的脏器保护效果更为肯定。1995年，美国FDA牵头的随机双盲对照试验证实，排除了二甲双胍使用禁忌症的前提下，7227例病患无一例发生乳酸酸中毒。由此二甲双胍正式在美国上市。

二甲双胍的分子式

二甲双胍的神奇处在哪里？

1，不仅仅是降低血糖，更可以减少糖尿病带来的死亡率、并发症。最经典的研究是UKPDS。此后类似的多项研究都证实，在足够时间跨度的情况下，二甲双胍在减少糖尿病大血管并发症、糖尿病所致死亡率方面是相当突出。比磺脲类药物、胰岛素更为有益。

2，二甲双胍不但可以治疗糖尿病，还可以预防糖尿病。对3234名糖尿病前期病人（血糖已经紊乱，但尚未达到糖尿病水平）予以随机双盲对照试验，最终证实使用二甲双胍干预的可以减少31%的新发糖尿病风险。而中日友好医院负责的为期3年的对照试验证实，二甲双胍减少了77%的新发糖尿病风险。

3，虽然证据还不够充分，但二甲双胍很可能减少了癌症发生。目前已经足够多研究证实，糖尿病患者的癌症风险显著增加。而二甲双胍治疗则可以减少糖尿病患者罹患癌症的风险。这些癌症包括：乳腺癌、结直肠癌。其他癌症也可能获益。

4，二甲双胍的低血糖风险极低。降血糖治疗的最大风险是低血糖。因为血糖增高导致身体问题的时间跨度是「10年」为单位。而低血糖带来的风险是「秒」为单位。无论是胰岛素、还是磺脲类都有相对偏高的低血糖风险。

5，二甲双胍不增加体重。虽然肥胖的糖尿病患者在用二甲双胍初期有体重下降的迹象，但时间跨度延长后，二甲双胍降低体重的效果会消失。相对而言，胰岛素、磺脲类治疗都在足够长时间跨度下增加了糖尿病患者体重。也就是说，虽然二甲双胍不能真正降低体重，但至少不会增加体重。

6，其他益处：二甲双胍可能降低血脂；也可以治疗肥胖的多囊卵巢综合征，从而恢复规律月经、促进排卵和增加怀孕可能性。

二甲双胍有优异的心血管等脏器保护效果！

今天的糖尿病诊疗有了更多武器。比如，胰高血糖素样肽-1受体激动剂 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(sodium-glucose co-transporter, SGLT2)等。但，二甲双胍以其充分的脏器保护效果、廉价便捷的药物供给状况，从而牢牢把控了2型糖尿病治疗的一线地位。

参考资料：

1，陈益南 《决战糖尿病的医疗史》

2，陆菊明《二甲双胍在2型糖尿病防治中的历史地位》