电针与假处理对成人慢性腰痛严重程度变化的影响:一项随机对照试验

Effect of Electroacupuncture vs Sham Treatment on Change in PainSeverity Among Adults With Chronic Low Back Pain—A Randomized Clinical Trial

电针与假电针治疗对慢性腰痛患者疼痛严重程度变化的影响——随机临床试验前言

在美国，慢性腰痛是致残的主要原因，仅次于缺血性心脏病和肺癌。慢性腰痛的药物和外科治疗有其相关副作用，如成瘾和手术并发症。迄今为止，大多数针灸治疗慢性腰痛的临床试验都涉及手针，并发现真针灸和假针灸(安慰剂)有相似的效果。临床前研究表明，电针可能比手针产生更强的镇痛效果。然而，少数评估电针治疗慢性腰痛的对照临床试验有方法学上的局限性，例如缺乏盲法和样本量少，并且没有检查与反应相关的因素。

确定与针灸临床反应相关的因素很重要，因为尽管最近的证据证明针灸是一种治疗慢性腰痛的有效方法，针灸治疗的有效率约为40%至60%。随着美国和其他医疗保健系统开始依赖针灸，将其作为治疗慢性腰痛的一种节省阿片类药物的主要疗法，早期识别有反应者将会改善分诊和促进针灸的实际实施。现有的关于针灸临床反应相关因素的知识来自于对手针的研究，主要集中于基线疼痛和功能、人口统计学特征和预期的好处，整体预测能力有限。

这项随机临床试验研究了电针治疗慢性腰痛的有效性，但另外一个目的是利用疼痛减轻和残疾的变化作为临床结果来确定与治疗反应相关的因素。与反应和疼痛强度相关的预先指定的关键因素之间的关联构成了我们统计功效计算的基础。与我们确定与电针反应相关的差异因素的目的一致，我们使用了最不活跃但最可信的假对照(无主动刺激的前提下,在非经络穴位上用非穿透streitberger针)来更好地区分真假电针模型。为了最大限度地推广临床实践，我们在参与者住所附近的多个社区针灸诊所采用半标准治疗方案进行干预

我们研究了一系列与临床反应相关的潜在因素。除了那些先前的研究，我们评估了中枢性疼痛调节受损作为潜在的相关因素。我们特别关注中枢增强的上行易化和减弱的下行抑制，这被认为是慢性疼痛发展和维持的关键机制.可以通过定量感觉测试的具体措施来估计。我们还研究了与慢性疼痛相关的心理因素，包括疼痛灾难化、疼痛治疗的自我效能和应对。

方法

研究设计与研究对象

补充1中的试验方案由斯坦福大学机构评审委员会审核批准，并在任何实验步骤前获得所有参与者的书面知情同意。本研究报告遵循报告试验综合标准（CONSORT）报告指南。

我们进行了一项单中心、平行、随机临床试验，比较真电针和假电针治疗慢性腰痛的疗效。主要入选标准是年龄21至65岁的成年人，英语流利，患有慢性腰痛至少6个月(由美国国立卫生研究院慢性腰痛研究标准工作组定义)，并在过去一个月内腰痛强度在0至10个数字分级量表测量中不低于4。主要排除标准是检查或磁共振成像证实的椎间盘受压或椎管狭窄引起的神经根性疼痛，其他疼痛程度大于腰痛的情况，或最近3年内有过针灸经历。其他资格详细信息列在补充2的附录1中。

干预措施

真假电针治疗包括6周内12次45分钟的疗程。在这两种干预措施中，参与者舒适地处于俯卧位，并在所有针被放置后接受约30分钟的真实的或假的电流刺激。详细的治疗方案在补充1的试验方案中提供。

参与者被随机分给10名针灸师，接受真实或虚假治疗的机会相等。参与者首先根据地理位置选择针灸师，然后由与研究无关的人使用与患者选择的针灸师相对应的随机化表随机分配到相应的治疗组。参与者和结果评估师，而不是针灸师，对治疗分配是盲目的。

结果

主要临床结果

背痛的强度是由美国国立卫生研究院的PROMIS疼痛强度仪测量的，使用的是美国普通人群的T评分。主要结果是T评分（治疗后评分-治疗前评分）的变化。

次要临床结果

背痛特异性残疾采用罗兰·莫里斯残疾问卷(RMDQ)测量,次要结果是总RMDQ评分(治疗后评分-治疗前评分)的变化。RMDQ的得分范围为0至24分，其中0分表示无残疾，24分表示背部相关残疾的最高级别。

与反应相关的因素

表1列出了与反应相关的14个预先指定的潜在因素及其测量细节。PROMI疼痛评分和RMDQ评分都在治疗前和治疗后访视时收集，即第一次治疗前约2周和最后一次治疗后2周了。所有变量都是在治疗前访视时收集。

研究效能

我们推动了这项研究，以检测关键基线因素(例如，时间累积效应[TS])和主要临床结果(即疼痛减轻)之间的关联(相关性)。我们首先计算了在真电针组寻找TS和疼痛减轻之间的关联所需的参与者数量。我们估计在80%的检验效能和0.05的双尾α情况下，需要50名参与者才能检测到大约0.4的相关性，这表示了一个中等但有临床意义的相关性。这种相关性是基于先前关于疼痛减轻与TS以及压力痛阈之间的关联的研究结果而实现的。其次，我们评估了真电针组是否比假电针组有更强的关联性。每组50名患者将提供80%的检验效能(α=0.05)来检测真实条件下相关系数0.28和假处理下修正系数-0.28之间的差异。假设20%的自然流失率，我们每组大约需要60名参与者。

统计分析

治疗效果评估和盲法评定

我们使用协方差分析来估计治疗干预对疼痛和RMDQ的影响，调整到基线疼痛或RMDQ。我们评估了第12次治疗结束时盲法的成功率(试验方案在补充方案1)及其对治疗效果的影响。盲法的成功率通过每组的Bang盲法指数来量化。然后，我们通过在协方差分析中加入一个盲变量（如果参与者正确猜出了他们的治疗组，则为0，否则为1）来评估盲法对治疗效果的影响。

识别与反应相关的因素

我们通过3个步骤探讨与治疗反应相关的因素，其中前2个步骤用于减少第3个步骤中多变量模型中的因素数量。首先，我们分别在真实和虚假条件下检验了每个因素与两个主要结果之间的关联。对于连续变量，我们估计了偏相关系数，对于分类变量(即性别和种族)，我们测试了线性回归模型，调整了基线疼痛和RMDQ得分。其次，我们在线性回归模型中量化了每个因素与治疗分配之间的交互作用。每个模型包含4个协变量：基线因变量、二元治疗指标、兴趣因素以及兴趣因素与治疗之间的交互作用。我们通过应用本杰明-霍奇伯格程序将总体一类错误率控制在α=0.05水平来进行多重测试。第三，从第一步开始，根据0.05的临界P值选择模型的相关因素，以建立模型来估计疼痛和RMDQ的变化。此外，对于基于全样本的分析，包括了第二步中最低P值的治疗相互作用项。

缺失值

我们的数据的缺失值由R统计软件版本3.5.2(R统计计算项目)中BaylorEdPsych软件包的完全随机小缺失测试来检验。完全随机小缺失测试的P值为0.30，并不表示违反了完全随机小缺失的假设。因此我们根据意向治疗(ITT)原则对我们的主要结果(即疼痛和RMDQ评分)进行了完整病例分析. 完整病例被定义为无论他们接受了多少次治疗，都参加了治疗前和治疗后访视的个体.

离群值和敏感性分析

敏感性分析(补充材料2中的附录2)从真电针组中识别出一个离群值，疼痛评分变化超过第三个四分位数的2个四分位数区间，是涉及疼痛变化的两个单变量关联的唯一原因。因此，我们在有和没有这个离群值的情况下进行了分析。

结果

参与者特征

共招募121名参与者。在59名随机接受真电针治疗的患者中(平均[SD]年龄46.8[11.9]岁；36名女性[61.0%])，52人参加了评估访视，并被纳入ITT分析(50名参与者接受了至少9次治疗)。在62名随机接受假电针的参与者中(平均[SD]年龄45.6[12.8]岁；33名女性[53.2%])，54人参加了评估访视并被纳入ITT分析。(53名参与者接受了至少9次治疗)。两种情况下的基线特征具有可比性(补充2中表1)。在基线时，真电针组平均(SD)T评分为50.49(3.36)，而假电针组(SD)T评分为51.71(4.79)。真电针组平均(SD)RMDQ评分为10.16(4.76)分，假电针组为10.03(5.45)分。

治疗效果

疼痛T评分和RMDQ值

治疗结束后两周的最终评估中,两组之间疼痛T评分变化差异无统计学意义(真电针组：−4.33；95%CI，−6.36至−2.30；假针刺组：−2.9；95%CI，−4.85至−0.95；未调整的差异：−1.5 ；95%CI，−3.72至0.72；P=０.18；调整后差值：−2.09；95%CI，−4.2 7至0.0 9；P=0.0 6)。然而，两组间RMDQ得分的降低有显著性差异，真电针组的降低幅度更大(真电针组：−2.77；95%CI，−4.11至−1.43；假电针组：−0.67；95%CI，−1.88至0.55；未调整的差异：−2.10；95%CI，−3.89至−0.31；P=0.02)，这种差异不受调整基线RMDQ水平的影响(调整后的差异：−2.11；95%CI，−3.75至-0.47；P=0.01)。

盲法评估、离群值和对治疗效果的影响

基于盲法48人被分配到真电针组，其中28人(58.3%)正确地猜测了他们的治疗方法。基于盲法46人被分配到假电针组中，其中20人(42.5%)正确地猜到了他们的分组。真电针组和假针刺组的致盲指数分别为0.5 0(95%CI，0.32至0.6 8)和0.2 0(95%CI，−0.0 7至0.46)。这些指标表明，假电针组致盲作用是充分的，而真电针组的致盲作用是不充分的(表2)。在考虑了每个参与者的盲法状况后，治疗对RMDQ变化的影响仍然显著(β=−2.23；95%CI，−4.03to−0.42；P=0.02)，而治疗对PROMIS疼痛评分变化的影响仍然没有统计学意义(β=−2.09；95%CI，−4.56to 0.37；P=.10)。

剔除单个离群值后，治疗对PROMIS疼痛和RMDQ评分变化的影响均有显著性差异(疼痛变化：β=−2.48，95%CI，−4.51，−0.46；P=0.02；RMDQ变化：β=−2.13；95%CI，−3.79至−0.48；P=0.01)。考虑盲法后，这些治疗效果仍然显著(疼痛变化：β=−2.61；95%CI，−4.90至−0.33；P=0.03；RMDQ值变化：β=−2.24；95%CI，−4.07至−0.41；P=0.02)。

治疗反应相关的因素分析

真电针组单变量分析结果如表2所示。无论是否存在离群值，应对方式和RMDQ的变化之间的偏相关仍然显著，而疼痛变化与TS(时间累积效应)或期望之间的相关性在剔除离群值后消失。白种人与疼痛的不良预后相关。有离群值(β=4.408；95%CI，0.880至7.936；P=0.02)，排除离群值(β=3.791；95%CI，0.616至6.965；P=0.02)和RMDQ(有离群值：β=2.840；95%CI，0.507至5.172；P=0.02；排除离群值：β=2.878；95%CI，0.506至5.250；P=0.02)。在假电针组，未观察到感兴趣的因素与结果之间的关系(表3)。此外，在对整个样本(排除离群值)的事后分析中，我们发现，与非亚洲参与者相比，亚洲参与者在疼痛(CHANGE，2.85；95%CI，0.13至5.58；P=0.04)和RMDQ(CHANGE，2.45；95%CI，0.02至4.89；P=0.049)方面都有显著降低，具有统计学意义。所以预先指定的感兴趣因素与治疗分配均未有统计学意义的相互作用(表4)。表3所示为真电针组有或没有离群值的模型结果，表4为所有参与者有或没有离群值的模型结果。

不良反应

研究中没有任何参与者报告有严重不良反应。补充2中表5所示为轻微不良反应的详细情况。

讨论

这项随机临床试验发现，真电针组和假电针组之间的慢性腰痛评分没有显著差异。事后分析发现，电针在减少与慢性腰痛相关的残疾方面有显著的治疗效果。与之前的研究一致，可能与均值回归有关.在真电针组中，疼痛强度和RMDQ得分更高的参与者在RMDQ得分上有更大的改善。这项研究的独特之处在于，有效应对与RMDQ降低幅度较大之间存在关联，以及白种人与疼痛和RMDQ降低幅度较小之间存在关联。最后，剔除单个离群值后，RMDQ和疼痛评分的治疗效果变得显著。

电针的治疗效果

作为首批评价电针治疗慢性腰痛的随机临床试验之一，我们的研究在RMDQ中发现了治疗效果。这种治疗效果(即组间RMDQ变化的差异)在有或没有离群值且考虑了盲法的情况下都存在。这一发现具有临床意义，在RMDQ的最小临床重要性差异范围内(即2-8分)。通过比较，以前试验中发现的治疗效果在0.1-1.7分之间。

与我们的初衷一致，为了最大化真假电针组之间的差异，促进差异模型的建立，我们选择了强大的真正电针方案。它包括主动电刺激、每次20多针、和两周一次的治疗频率，所有这些都得到了现有研究的支持，可能有助于在我们的研究中观察到的RMDQ的强大治疗效果。

在整个样本中，组间减轻疼痛方面的差异无统计学意义。现有文献表明，PROMIS疼痛测量在临床意义上最小临床重要性差异是T评分变化2至3个点之间。我们注意到，去除单个离群值后，组间疼痛减轻的差异在临床上和统计学上都具有显著意义。

最后，我们对治疗效果的解释应该受到这样一个事实的影响，我们的研究最初是为了捕捉患者特征和真电针组的临床结果之间的单变量关联。RMDQ的治疗效果虽然很稳健，但是在事后分析中被捕捉到了。需要更大规模的研究来重复我们的发现。事后功效计算表明，我们需要每组72名参与者来检测RMDQ的治疗效果，每组需要91名参与者来检测80%功效下的疼痛治疗效果。

与治疗反应相关的因素

我们研究的独特之处在于，在单变量和多变量分析中发现了积极的应对策略和功能改善之间存在关联。在2015年的一项研究中，Bishop等人在一组患有混合性背痛的患者的观察性队列中发现了类似的关联。我们的研究通过在一个对慢性腰痛患者的同质参与者样本进行的随机临床试验，证实应对策略与RMDQ降低之间的关联，从而加深了应对策略对在针灸反应中作用的理解。

与我们最初的假设相反，TS和疼痛变化之间的关联是不稳定的，在去除单个离群值后就消失了。这与应对和RMDQ变化之间的稳定关系相反，可以解释为所谓的情绪大脑在慢性疼痛的发展和维持中起着至关重要的作用。心理变量可能是慢性疼痛的反应和放大相关的更强的因素，而不是躯体感觉变量，正如通过定量感觉测试测得的变量。因此，未来的研究应该继续探讨与针灸反应相关的认知-情绪因素，并考虑将针灸与心理干预相结合。

最后，我们发现，在真电针组，白种人与疼痛和RMDQ评分中的不良结果相关。这种种族影响可能是由文化背景的差异驱动的，因为具有中医文化背景的参与者更有可能对针灸产生反应。我们的研究是在加利福尼亚州的斯坦福进行的，那里的大多数种族/少数民族人口都是东亚后裔，对接受针灸和治疗各种疾病(包括慢性疼痛)持开放态度。未来的研究应该在更大的多元文化样本中证实我们的结果，并检测文化背景和治疗分配之间的相互作用。

局限性

我们的研究有一定的局限性。首先，我们的研究没有量化电针和手针的具体效果，这可以在一项包括安慰剂对照、手针和电针的三组研究中进行评估。第二，据我们所知，我们是第一个在盲法状态下分析和评估针灸治疗慢性腰痛的研究，但在研究完成时，真电针组的52名参与者中只有48名和假电针组的54名参与者中的46名提供了盲法数据。虽然盲法数据是由于实施的不完善，而不是参与者拒绝回答问题，但我们不能排除如果所有参与者都提供了盲法数据，结果可能会不同的可能性。然而，我们的分析确实表明，在考虑了每个个体的致盲状态后，RMDQ的治疗效果具有统计学意义。第三，我们收集结果的时间跨度约为10周(干预前2周，干预后2周,干预6周)。我们以这种方式设计我们的研究，以获取最大可能的治疗效果，前提是多数益处在我们的干预之后立即出现。更长期的结果在临床上更有意义，应该在未来的研究中收集和分析。

结论

本随机临床试验发现真电针与假电针在疼痛评分变化上无显著差异。然而，据我们所知，这是第一个在随机临床试验中证明电针对慢性腰痛相关残疾的治疗效果具有统计学和临床显著性意义的研究。我们的研究也有助于了解与电针治疗的临床反应相关的患者因素。如果得到证实，这些发现可能有助于将患者与治疗配对。例如，应对策略问卷得分低的个体，可能需要单独进行心理干预或加强电针治疗。

Effect of Electroacupuncture vs Sham Treatment on Change in Pain Severity Among Adults With Chronic Low Back Pain：A Randomized Clinical Trial.Jiang-Ti Kong, MD; Chelcie Puetz, BS; Lu Tian, PhD; et al. JAMA Network Open. 2020;3(10):e2022787. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.22787

中西合璧述评慢性腰背痛的发病机制较为复杂, 准确描述疼痛过程的状态，无论是在预后方面还是在预测方面都具有深远的临床意义。患者多为主观感觉，客观阳性指标的研究较少，因此，行为测试成为评估疼痛处理状态的重要工具。该研究采用疼痛强度T评分和RMDQ，是目前常用于评估腰背痛患者功能状况的工具。研究结果表明，真电针后虽然减轻疼痛方面的差异无统计学意义，但在RMDQ中发现了治疗效果。说明电针的治疗效果是真实存在的。众所周知，心理因素对慢性疼痛具有影响。TS和疼痛变化之间的关联不稳定，和RMDQ变化之间的稳定关系，即从定量感觉测试测得的变量，而不是躯体感觉变量，反应了情绪大脑在慢性疼痛的发展和维持中起着至关重要的作用。心理变量可能是慢性疼痛的反应和放大相关的更强的因素。对针灸心理认知也可成为治疗的重要因素。该文的研究创新点是还捕捉到了患者特征和真电针组的临床结果之间的单变量关联，未来可通过大样本的研究证实研究结果，这将有利于未来开发更有个性化的针对性的疼痛治疗方案，提高治疗效率，节省治疗费用。关于动态定量感觉测试的具体步骤可见https://www.jove.com/video/54452/。

翻译：罗青

点评：陆黎

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