针灸治疗动物模型中癌症引起的骨疼痛： 一项系统评价和荟萃分析

1.简介

癌症引起的骨疼痛（CIBP）是指由原发性骨肿瘤引起或继发于其他癌症的骨疼痛。这是一种非常普遍的症状，折磨着绝大多数罹患癌症的患者。每年，原发性骨癌仅占诊断出癌症的不到1％。骨转移是癌症相关疼痛的最常见诱因，极大地增加了患者发生骨折和其他结构性并发症的风险。骨疼痛限制了患者的活动能力；增加抑郁和焦虑；并增加了肺部感染，皮肤溃疡和静脉血栓形成的风险。由于新靶向治疗的迅速发展，患者的生存期增加了，CIBP的有效治疗迫在眉睫。

到目前为止，世界卫生组织（WHO）的三步阶梯模型仍然是临床上最常用于治疗癌症疼痛的程序。阿片类药物仍然被认为是最有效的缓解疼痛的疗法之一，可以服用口服药物的患者首选口服吗啡。然而，长期使用阿片类药物会产生耐受、潜在的成瘾性和痛觉过敏等问题。此外，多达40％之前没有过呕吐的癌症患者抱怨阿片类药物引起的恶心和呕吐。同时，与阿片类药物有关的便秘和中枢神经系统（CNS）症状值得关注。应当注意，与其他疼痛状态比较，阿片类药物的镇痛效果对于CIBP 较差。有证据表明，至少有近25.5％-31％的患者已被剧烈疼痛的困扰，但没有得到满意的治疗，而癌性疼痛的治疗不力与患者的总体幸福感呈负相关。此外，大约70％的患者报告了与止痛药相关的副作用，这对日常生活活动产生了负面影响。基于上述原因，患者和临床医生希望以明确的疗效和更少的副作用寻求更好的治疗。

针灸作为传统中医之一，以其在癌症治疗中的止痛作用而闻名，并且几乎没有副作用。大量研究证明，针灸对某些癌症引起的疼痛有效，例如肝细胞癌，胃癌，卵巢癌，胰腺癌，乳腺癌等引起的疼痛。针灸可以缓解CIBP吗？该领域的临床研究很少见，但值得注意的是动物研究正在逐渐增加。为了阐明针灸对动物CIBP的潜在益处，我们进行了系统综述和荟萃分析。审核协议已在PROSPERO（CRD42019133175）中注册。

2 材料与方法

2.1 纳入和排除标准

我们按照Cochrane的要求进行了系统评价，并推荐了系统评价和荟萃分析（PRISMA）指南的报告项目。如果他们探讨了针灸对CIBP的影响，则将这些研究包括在内。接受穴位刺激，无论是使用针头插入还是其他介质均可。排除了不同类型的针灸比较。随机对照试验符合纳入条件。如果研究的方法不同，则将其多次包含在分析中。如果采用了多个方案，则仅使用最有效的方案。治疗收益的主要指标是动物爪子缩回阈值（PWT）和爪子缩回潜伏期（PWL），次要指标为体重（BW）、脊髓神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和白介素-β（IL-β）。不包括主要或次要结果的研究被排除在外。主要排除标准为观察性非随机研究，无结果的正在进行的试验，病例报告，综述和重复研究。不包括没有常规护理和/或安慰剂比较组并且无法进行最终数据分析的研究。

2.2 搜索策略

简要地，我们搜索了PubMed，Embase，中国国家知识基础设施（CNKI），中国科技期刊数据库（VIP），万方数据库和中国生物医学文献服务系统（SinoMed）。从开始到2019年5月31日进行文献搜索。在搜索过程中，使用了PubMed的MeSH术语和其他数据库的可比较术语。以下搜索词包含在各种组合中：“手动针灸” 、“电针（EA）” 、“五元素针灸” 、“耳针” 、“激光针” 、“经皮穴位电刺激” 、“肠线植入”、“癌性骨疼痛” 、“骨肿瘤” 、“骨髓癌” 、“多发性骨髓瘤” 、 “骨转移” 、“骨骼转移” 、“骨癌”等。所有的时间、频率和治疗时间符合纳入条件。筛选了相关论文的书目。搜索仅限于以英文和中文发表的动物研究。案例报告、社论、信件、评论或任何类型的评论均被排除在外。

2.3 偏倚风险评估

由独立研究者（陆胜峰和陈家颖）通过实验动物实验系统评价中心（SYRCLE）和针灸临床试验干预报告标准（STRICTA）对研究质量进行评估。我们使用SYRCLE的偏倚风险（RoB）工具来评估所包括文献的偏倚风险。包含以下内容：（1）选择偏差；（2）行为偏差；（3）检测偏差；（4）消耗偏差；（5）报告偏差；（6）其他偏差的来源。STRICTA清单用于评估针灸试验的质量。包含以下内容：（1）针灸学原理；（2）针刺细节；（3）治疗方案；（4）其他治疗成分；（5）从业人员背景；（6）控制或比较干预。

2.4 统计学分析

鉴于研究之间不可避免地存在异质性，因此采用了随机效应荟萃分析来综合结果。I2用于量化异质性（I2<25％—低，25-50％—中度，> 50％—高异质性）。我们进行了敏感性分析，以探讨结果的稳健性，并评估任何一个所纳入的研究是否对结果产生重大影响。数据以95％CI的标准平均差（SMD）进行汇总，以得出连续的结果。进行基于X2的同质性测试并且测定不一致性指数（I2）和Q统计量。计算综合效应，并计算两面P值<0.05被认为表明具有统计学意义。留一法被用于主要结果的敏感性分析。通过漏斗图和egger检验来评估出版偏倚。在Review Manager 5.3和Stata 12.0软件中进行了分析。

3. 结果

3.1 研究选择

总共搜索到723条带有搜索词的文章。省略了82份重复文章，并筛选了剩下641篇出版物。筛选标题和摘要后，出于以下至少一项原因，排除了564项研究：（1）干预措施不包括针灸；（2）刺激部位不在穴位；（3）模型不是癌症引起的骨疼痛；（4）他们不是动物研究；（5）他们是评论或病例报告或信件；（6）结果不包括PWT 、PWL 、 BW 、 GFAP 、 IL-1β；（7）他们不包括常规护理和/或安慰剂比较组。初步阅读后，剩下77篇文章。然后，我们阅读了全文：排除了53篇文章，最后有24篇文章符合纳入标准（图1）。其中，3篇是博士学位论文。通过阅读纳入研究的全文，我们发现一些研究从各个方面研究了针灸的影响，因此根据其研究对象将它们分为一个以上的RCT。最后，荟萃分析分为三个部分：（1）有控制的针灸；（2）西医针灸；（3）针灸和药物结合用药。

图1 研究选择的流程图3.2 研究特征 有关动物模型的详细信息，请参见表格1。总共涉及977只动物。12项研究使用了雌性SD大鼠；3项研究使用雄性SD大鼠；6项研究使用了雌性Wistar大鼠；雄性哥本哈根大鼠参与了2项研究；1只研究中使用了BALB/c小鼠。19项研究使用walker256乳腺癌细胞建立模型；2项研究使用了MRMT-1乳腺癌细胞；2项研究使用了AT 3.1前列腺癌细胞系；一项研究使用了K7M2骨肉瘤细胞株。纳入研究的针灸治疗参数列于表2。在所有研究中，总共使用了涉及4个渠道的8分，以及额外的分数。穴位频率由高到低依次为：足三里穴，19次；昆仑穴，12次；环跳穴，4次；L3-L5 夹脊穴，3次；攒竹穴，2次；三阴交穴，2次；和GenDuan 2次。在22个研究中，持针时间为30分钟，在1个研究中为6.5分钟，在1个研究中为13分钟。所有研究均使用电针（EA）。在15个研究中，使用的电频率为2/100 Hz；其余频率依次递减：15 Hz，4 Hz，10 Hz，2 Hz和4/60 Hz。一项研究未报告EA频率。除Li2010外，所有纳入研究的EA强度在0.3和2.0 mA之间。EA治疗的频率如下：每天进行针刺一次的研究有15项；每隔一天针灸的有7项研究；1项研究提供每周2次针灸；1项研究探讨了连续治疗和间歇治疗的效果。治疗次数从5次到20次不等，主要集中在6次和7次。没有严重不良事件的报道。3.3 质量评估 针灸临床试验报告干预措施的标准（STRICTA）用于评估针灸干预措施的研究质量（表3）。在包括在内的24项研究中，所有研究均提供了详细的针灸方式，23项提供了详细的治疗理由，所有研究均描述了治疗变化的程度。22项研究提供了每个疗程每个受试者的进针次数和所用穴位的名称。14项研究描述了插入的深度。7项研究描述了所寻求的反应。所有纳入的研究均在持针过程中使用了电刺激。所有研究都描述了持针的停留时间。只有1项研究描述了针头类型，11项研究没有提供详细信息，其余12项研究没有提供有关针头类型的任何信息。所有纳入的研究都描述了治疗次数，治疗频率和持续时间。所有纳入的研究均描述了针灸组采取的其他干预措施的详细信息。所纳入的研究均未描述治疗的环境和背景，参与的针灸师，对照的理由或研究问题背景下的比较者，但其来源均证明了这一选择的合理性。所有纳入的研究均提供了对照或比较剂的精确描述。实验动物实验系统评价中心（SYRCLE）偏倚风险工具用于评估动物实验的方法学质量（表4）。我们发现有6项研究描述了详细的序列生成，有15项研究只是提到了随机性，但未提供具体的随机方法，还有3项研究甚至没有提及随机性。所有纳入研究均提供了基线特征。没有纳入研究提及分配隐藏。21项研究提到动物的随机饲养。所纳入的研究均未描述照料者和/或研究者，他们对实验过程中每只动物接受哪种干预措施一无所知。没有一项研究随机评估结果。四项研究描述了结果评估者不知情。八项研究没有不完整的结果数据，而十项研究受到不完整结果数据的影响，这主要是由于模型失败所致。可惜的是，他们没有告知丢失的结果数据是否是通过适当的方法估算出来的。所有纳入的研究均无选择性结果报告。有5项研究没有其他偏倚来源，有13项研究不清楚其受到其他偏倚来源的影响，还有6项研究受到了其他偏倚来源的显着影响。3.4 荟萃分析的结果3.4.1 针灸对PWT的影响 （1）针灸vs假/安慰剂针灸或候补名单组。基于PWT评估效果的总共6个RCT（图2（a）），汇总结果显示EA优于假/安慰剂或候补名单，平均差为1.50（95％CI，0.35至2.64; P <0.00001; I2 = 92％）。图2：（a）森林图比较针灸和模型之间的爪子缩回阈值。（b）森林图比较了针灸和药物之间的爪子缩回阈值。（C）森林图比较单一药物和药物联合针灸之间的爪缩回阈值。黑色菱形代表点估计和95％置信区间。在干预效果的点估计处有绿色块，水平线在块的两侧延伸，代表了一项研究。块的区域表示在荟萃分析中分配给该研究的权重，而水平黑线表示95％的置信区间。统计方法是逆方差。采用随机效应模型作为分析模型。效果量度为标准均值差。（2）针灸vs药物。6项RCT的荟萃分析表明，与针灸组相比，对照组的PWT显着改善（图2（b）），平均差为-3.51（95％CI，-5.55至-1.46；P <0.00001；I2 = 93％）。（3）针灸结合药物vs单一药物。5项RCT的荟萃分析表明，与单药组相比，针灸结合药物组的PWT显着改善（图2（c）），平均差为1.25（95％CI，0.56至1.95；P = 0.03；I2 = 62％）。3.4.2 针灸对PWL的影响 （1）针灸vs假/安慰剂针灸或模型。对5个RCT的荟萃分析表明，与假/安慰剂针刺或候补组相比，针灸可显着改善PWL（图3（a）），平均差为1.52（95％CI，0.61至2.44；P = 0.005；I2= 73％）。图3：（a）森林图比较了针灸和模型之间的爪子退缩潜伏期。（b）森林图比较了针灸和药物之间的爪子退缩潜伏期。（C）森林图比较了单一药物和药物联合针灸之间的爪子退缩潜伏期。黑色菱形代表点估计和95％置信区间。在干预效果的点估计处有绿色块，水平线在块的两侧延伸，代表了一项研究。块的区域表示在荟萃分析中分配给该研究的权重，而水平黑线表示95％的置信区间。统计方法是逆方差。采用随机效应模型作为分析模型。效果量度为标准均值差。（2）针灸vs药物。对4项RCT的荟萃分析显示，针灸在改善PWL方面的作用不亚于药物（图3（b）），平均差为-0.04（95％CI，-0.47至0.39；P= 0.76；I2 = 0％）。（3）针灸结合药物vs单一药物。对5项RCT的荟萃分析表明，针灸与药物联合治疗对PWL比单一药物更有效（图3（c）），平均差为1.26（95％CI，0.05至2.47；P <0.00001；I2= 88％）。3.4.3 基于PWL的动物物种亚组分析 为了调查异质性的来源，我们根据基于PWL的动物物种开发了亚组分析（图4）。经过亚组分析后，异质性降低，这表明动物物种可能是异质性的来源之一。图4：根据基于PWL的动物物种进行亚组分析的森林图。SD大鼠亚组：SD大鼠亚组分析的森林图，比较了针灸组和对照组之间的PWL。Wistar大鼠亚组：Wistar大鼠亚组的森林图，比较了针灸组和对照组之间的PWL。黑色菱形代表点估计和95％置信区间。在干预效果的点估计处有绿色块，水平线在块的两侧延伸，代表了一项研究。块的区域表示在荟萃分析中分配给该研究的权重，而水平黑线表示95％的置信区间。统计方法是逆方差。采用随机效应模型作为分析模型。效果量度为标准均值差。
3.4.4 针灸对体重的影响 对6项RCT的荟萃分析表明，在改善模型动物体重方面，针灸（或针灸结合药物）优先于对照组（包括单一药物，假/安慰剂针刺和候补名单组）（包括图5（a）），平均差为0.83（95％CI，0.14至1.51；P= 0.006；I2 = 69％）。图5：（a）森林图比较针灸和模型之间的体重。（b）森林图比较了针灸和药物之间的脊髓GFAP。（C）森林图比较单药和药物联合针灸之间的脊髓IL-1β。黑色菱形代表点估计和95％置信区间。在干预效果的点估计处有绿色块，水平线在块的两侧延伸，代表了一项研究。块的区域表示在荟萃分析中分配给该研究的权重，而水平黑线表示95％的置信区间。统计方法是逆方差。采用随机效应模型作为分析模型。效果量度为标准均值差。3.4.5 针灸对GFAP的影响 对8项RCT的荟萃分析显示，针灸（或针灸结合药物）与模型对照组（包括单一药物，假/安慰剂针刺和候补名单组）相比，可显着降低模型动物的脊髓GFAP（图5（b）），平均差为-1.36（95％CI，-2.27至-0.45；P <0.00001；I2= 79％）。3.4.6 针灸对IL-1β的影响 四个随机对照试验的荟萃分析表明，针灸（或针灸结合药物）能降低模型动物脊髓IL-1β显著相比对照组（包括单一药物，假/安慰剂针刺和候补名单组）（图5（c）），平均差为-1.55（95％CI，-2.52至-0.59；P = 0.003；I2= 78％）。3.5 无法通过荟萃分析汇总的研究 在定性综合中包括的12项研究中（表5），有3项对吗啡耐受性的EA效果的探索。这些研究表明，与骨癌疼痛（BCP）组，吗啡耐受组和假EA组相比，EA可以显着提高患有骨癌疼痛的大鼠的机械疼痛阈值。而且，EA在不同时间点对BCP大鼠的吗啡耐受的镇痛作用表明，在吗啡耐受形成之前对EA刺激的早期干预可能会延迟BCP大鼠对吗啡的耐受。吗啡耐受性形成后，EA刺激可部分逆转BCP大鼠对吗啡的耐受。8项研究比较EA与假EA对CIBP大鼠热疼痛阈值或机械性疼痛阈值，七项研究表明，EA在缓解CIBP中优于SEA。一项研究显示，单次或多次EA治疗均未对CIBP表现出明显的镇痛作用。两项研究探索如何调度方案和参数影响EA对CIBP的效果。一项研究显示针刺在任何时间都显示出立即的抗伤害感受作用，但是从植入第3天开始每周两次针刺，或者在植入之前预防性地针刺3次，针刺产生了最强大和最持久的抗伤害感受效果。而且，针灸的镇痛作用存在性别差异。另一项研究指出，EA治疗曾经对CIBP具有良好的镇痛作用。镇痛效果与EA频率无关。对于长时间的EA治疗，隔天一次EA治疗的镇痛效果要优于每天一次EA治疗的镇痛效果。两项研究表明单独的EA对CIBP没有作用，但是EA可以使小剂量的塞来昔布，这在缓解CIBP方面看起来没有用，表现出明显的镇痛作用。一项研究表明EA和吗啡对CIBP均有效，而EA的镇痛作用较吗啡弱。3.6 发表偏倚 为了解决发表偏倚，我们执行了漏斗图（图6（a））用于定量合成中的研究。没有看到不对称图案。Egger（P = 0.016）和Begg检验（P = 0.512）均显示没有发表偏倚（图6（b））。图6：（a）针灸与对照组之间的爪子退缩阈值和爪子退缩潜伏期的发布偏倚的描述。红色三角形代表指爪退缩阈值的研究数字。蓝色圆圈代表指爪退缩潜伏期的研究数字。虚线表示具有伪95％置信区间的三角形区域。（b）发布偏倚的Begg和Egger测试。CI：置信区间；SMD：标准均值差；PWT：爪子退缩阈值；PWL：爪子退缩潜伏期。STRICTA 2010检查表显示，以下项目作了很好的报告：针灸的类型，提供的治疗理由，治疗的变化程度，每次疗程每个受试者的针头插入次数，所用穴位的名称，针头刺激，针头保留时间，数量疗程，疗程的频率和持续时间，针灸组采取的其他干预措施的详细信息以及对照或比较组的准确描述。24个试验中至少有22个报告了上述项目的详细信息。11项试验报告了插入深度，8项试验描述了寻求的反应，1项试验表明了针头类型。纳入的研究均未规定以下项目：治疗的环境和背景；参与针灸师的描述；以及在研究问题范围内对照或比较的依据。因此，未来的研究应提供有关治疗环境和背景，针灸师的背景以及在研究问题范围内进行对照或比较的依据的更多信息。作为SYRCLE清单，很好地报告了以下项目：基线特征，选择报告和随机饲养的动物。所纳入的任何研究均未报告以下项目：隐瞒分配，看护人和/或研究者的盲目性以及随机结果评估。一些项目报告不力：序列生成，结果评估者盲目性，不完整的结果数据的影响不完整以及其他偏倚来源。4 讨论 该系统评价和荟萃分析的目的是评估针灸治疗癌症引起的骨痛的有效性和安全性。荟萃分析发现，与模型组相比，EA可以显着增加CIBP动物的PWT和PWL，并且与药物治疗组相比，EA对PWL的影响作用不差。与药物结合，EA可以在PWT和PWL方面增强单一药物的作用。与安慰剂对照组或其他治疗相比，EA会增加CIBP动物的体重。同时，力学研究表明，针灸可有效降低CIBP动物的脊髓GFAP和IL-1β。剩下的12个试验由于没有详细的数据无法合并到荟萃分析中。其中3项研究表明，EA可以延缓BCP大鼠的吗啡耐受并使其部分逆转。其中8项在比较EA与假EA对CIBP大鼠PWT和PWL影响的研究中，有七项研究表明EA在缓解CIBP中优于SEA。一项研究表明，单次或多次EA治疗均未对CIBP表现出明显的镇痛作用。一项研究表明，针灸在任何时候都显示出立即的抗伤害感受作用，但是从植入第3天开始每周两次针刺，或者在植入之前预防性地针刺3次，才能看到最强大，最持久的抗伤害感受效果。此外，发现了性别差异。另一项研究表明，EA治疗曾经对CIBP具有良好的镇痛作用，而不受EA频率的影响。作为长时间的治疗，隔天一次EA的镇痛效果优于每天一次的镇痛效果。两项研究表明，CIBP大鼠不能单独从EA中受益，但EA可以增强小剂量塞来昔布的镇痛作用。一项研究表明，EA和吗啡对CIBP均有效，而EA的镇痛作用比吗啡弱。对未来的实验研究的主要意义如下：首先，未来的动物研究应参照SYRCLE设计，以最大程度地减少偏倚风险并提高研究质量。其次，由于操作人员的经验可能会极大地影响针灸的效果，因此今后的文章应提供针灸师的背景。第三，未来的研究应增加样本量以获得更可靠的结论。最后，我们研究的当前证据表明CIBP大鼠可以从EA中受益，也许临床医生可以将EA作为治疗因癌症引起的骨痛的患者的保守治疗方法。这项研究的关键优势在于，我们使用了针对癌症诱发的骨疼痛的随机对照试验的个体动物数据进行的荟萃分析，结果发现，对于癌症诱发的骨疼痛，EA优于假针灸和非针灸组。但是，此系统评价存在一些局限性。24篇研究中只有5篇以英文发表；其余研究以中文发表。其中大部分研究是由中国研究人员进行的。这些元素可能会导致发布偏倚。每个研究的治疗持续时间差异很大。最短的治疗时间是5天，而最长的时间是20天。文章中使用的建模方法是可变的。19项研究使用Walker256菌株诱导肿瘤，2项研究使用AT-3诱导肿瘤，1项研究使用K7M2诱导肿瘤，2篇文章使用MRMT-1诱导肿瘤。以上元素可能会增加荟萃分析的异质性。只有4个RCT提及结果评估者盲目性，这可能会导致选择性偏倚。没有文章描述照料者和/或研究者是否对实验过程中每只动物接受哪种干预措施一无所知，这可能会导致主观偏倚。没有研究报告样本量的计算。几乎没有纳入研究提及随机化的详细方法。以上因素大大降低了纳入研究的质量，这是荟萃分析质量的关键所在。因此，更高质量和更大样本量的RCT对于得出合理的结论是很有必要的。0 2

癌性骨痛是一种非常普遍的症状，折磨着绝大多数罹患癌症的患者。部分晚期癌痛患者的疼痛非常顽固，即使进行了药物三阶梯的镇痛，疼痛仍不能有效控制，还有部分患者因无法耐受阿片类药物的副作用而不能按三阶梯镇痛方案进行有效的镇痛，对这部分患者提倡使用有创治疗。可供选择的主要微创手术治疗包括神经阻滞与毁损、脊髓电刺激治疗、可编程吗啡泵植入技术，以其更好的疗效、更小的药物剂量、最小的副作用被广大癌痛患者接受。随着人们对于生活质量要求的提高以及社会对于癌性疼痛的重视，国内很多家医院疼痛科已经癌痛规范化病房，对于改善肿瘤晚期患者生活质量、提高患者生存率都有很大帮助。

同时，中医也在寻求具有明确疗效和更少副作用的治疗。针灸作为传统中医之一，以其在癌症治疗中的止痛作用而闻名，并且几乎没有副作用。大量研究证明，针灸对某些癌症引起的疼痛有效，针灸可以缓解CIBP吗？本文认为该领域的临床研究很少见，但值得注意的是动物研究正在逐渐增加。因此做了本研究这样一个很有意义的分析总结，他们的分析方法科学合理、结果很有参考价值，为进一步的临床研究提供了很好的思路和研究借鉴。

他们认为这是第一个系统评价和荟萃分析来总结针灸治疗动物模型中癌症引起的骨疼痛。简而言之，这项荟萃分析和系统评价表明，在动物模型中，电针可用于缓解CIBP，或至少可作为辅助治疗。鉴于纳入试验的质量较差，目前的现有证据仅允许通过比较针灸和药物得出有限的结论，还需要进行其他试验以提高这些发现的可靠性。未来的动物研究应在STRICTA 2010清单和SYRCLE偏倚风险工具的指导下进行设计，以提高研究质量。此外，有必要进行临床研究以评估针灸对CIBP患者的疗效。

翻译：丁迪卿 评述：杨路宗

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