浅谈特定全营养配方食品的临床研究

为贯彻落实食品安全法，规范特殊医学用途配方食品注册行为，2016年3月7日，原食药监总局发布特殊医学用途配方食品注册管理办法，办法规定申请特定全营养配方食品注册，需要进行临床试验，并提交临床试验报告。继办法》发布以后，原食药监总局陆续发布特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范(试行)等6个《办法》配套文件，并开展FSMP的注册工作。

截止至2021年8月底，国内外共有近300个产品提出注册申请，其中有72个产品已经获得FSMP注册证书，尚没有特定全营养配方食品提出注册申请。国家卫生健康委员会组织拟定了3项特定全营养配方食品食品安全国家标准(征求意见稿)，并向社会公开征求意见。在标准正式发布以后，关于特定全营养配方食品是否仍需进行临床研究的问题引起社会各界广泛热议，部分生产企业担心监管政策发生变化而对临床研究持观望态度。

本文在调查研究国内外特定全营养配方食品监管概况及市售产品情况的基础上，对特定全营养配方食品标准正式发布以后，我国特定全营养配方食品是否需要进行临床研究的利弊进行分析，为特定全营养配方食品的技术审评工作提供参考。

一、特定全营养配方食品为什么要进行临床研究？

食品安全法第八十条规定“特殊医学用途配方食品注册时，应当提交产品配方、生产工艺、标签、说明书以及表明产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果的材料”。

通则列出了13种常见的特定全营养配方食品，但未对特定全营养配方食品营养成分的种类和限量做出具体规定，仅规定这类产品能量和营养成分含量应以全营养配方食品为基础，但可依据疾病或医学状况对营养素的特殊要求进行适当调整。通则同时要求产品必须能够满足特定疾病人群的特殊营养需求，并应进行临床使用效果的观察，以保证这类产品的安全性和有效性。

特定全营养配方食品的特点是所使用的原料、产品中营养成分的种类和限量必须严格要求，且能满足特定疾病状态下人群对营养素的特殊要求，否则存在食用安全风险(如食物蛋白过敏人群蛋白质摄人不当可能引发严重的过敏反应甚至死亡；肾病患者蛋白质摄入不当易引发肾衰竭等)。

在标准没有限定营养成分种类和限量的情况下，适用于相同疾病人群使用的产品会有多个产品配方，哪些配方能够适应特定疾病的特异性变化，并能满足目标人群的特定营养需求，需要通过临床研究进行验证。

在对FSMP实施注册管理以前，这类产品按照药品进行注册管理，管控环节包括原料、生产工艺、生产过程质量控制、安全性及有效性的临床验证、不良反应监控等，目前尚未发生严重不良事件，从一定程度上验证了药品管理方式的安全性及有效性。目前在全世界范围内，对特定全营养配方食品如何进行配方设计并未积累大量的研究数据，要求对其进行临床研究延续了药品的监管要求，有利于保持监管尺度相对一致并保证产品质量的稳定。

二、国内外特定全营养配方食品监管概况

FSMP在国内外已经使用多年，很多国际组织和发达国家都有针对性的制定了相应的管理政策及相关法律、法规，目前，尽管世界各国对FSMP的分类并不统一，但几乎均含有特定全营养配方食品这一产品类别，对这类产品的监管主要包括以下几方面内容：

关于产品上市许可：目前，中国、日本、中国台湾对FSMP实施注册管理；欧盟采用上市前的通报制度；国际食品法典委员会、美国、澳大利亚／新西兰不需上市前的许可批准。

关于营养成分的种类及限量：世界各国均没有明确规定特定全营养配方食品中营养成分的种类及限量，仅规定其可在通用型配方食品的基础上对营养成分进行适当调整。

关于临床研究：目前，在对FSMP实施注册管理的国家或地区中，我国规定特定全营养配方食品需做临床研究；中国台湾不依据产品类别，而是依据是否在国外上市销售，规定在台湾生产的以及在台湾境外生产但无医疗机构销售证明的FSMP需做人体临床试验；日本规定个别评估型病患用食品，预获得以疾病的治疗、防止疾病复发或发展为目的的标示，为明确其作为病人的食事疗法的有效性，必须提供临床试验报告。临床试验应当在医院等医疗机构的食事疗法中以食品使用的方式开展，设定对照组开展比较试验，试验结果必须在能够查询阅读的学术杂志上发表或获得发表预定，发表在公司内部杂志上不予认可。

欧盟对FSMP实施上市前的通报制度，仅需提交产品标签样稿或产品符合法规的说明，不要求提交I临床试验报告；国际食品法典委员会、美国、澳大利亚／新西兰FSMP不需上市前的许可批准，均不涉及材料提交问题。

在欧盟，尽管在法规层面没有强制要求FSMP需要进行临床研究，但出于搜集临床医学证据、产品招标、树立公司形象等的需要，大部分生产企业会对特定全营养配方食品进行临床观察或进行临床试验研究。

关于其他要求：国内外监管法规中关于特定全营养配方食品食品添加剂、营养物质、原料及新成分的使用，微生物、污染物要求，以及生产条件要求等与其他类另UFSMP相同。

关于未来监管趋势：随着生产企业和产品逐步增多，FSMP上市后出现了许多问题，部分国家正在逐渐加强对这类产品的监管力度。

与我国FSMP严格的注册管理相比，以前欧盟和美国对FSMP的监管相对宽松，因此出现了夸大宣传、滥用、缺乏临床证据等一系列问题。面对这些问题，欧盟正在重新修订FSMP标准，美国食品药品管理局已给多家违规生产企业发出书面警告，警告函中明确任何在标签中声称FSMP的产品必须符合监管法案对该类产品的定义和标准要求；适用于某种特定疾病患者使用并声称具有“提供特殊营养支持”“治愈、减轻、治疗或预防疾病”等作用的产品，在无任何证据表明该种疾病患者有任何独特的营养需求，或无摄取、消化、吸收或代谢普通食物或某些营养受限或不能的情况下，FDA根据法案【2l USC．§32l(g)(1)(B)】第20I(g)(1)(B)节规定对这些产品进行升级并最终作为药品进行管理。

随着从业企业日益增多，中国台湾地区FSMP同样面临超范围宣称、暗示疗效、夸大宣称、缺乏临床证据、不在专业人员指导下使用等问题，监管部门对上述情况非常忧虑，目前已经开始着手修订FSMP监管法规，台湾食药署在监管法规草案中规定所有FSMP均需提交“产品试食报告”。

三、国内外特定全营养配方食品产品概况

据不完全统计，截止到目前在全世界范围内生产销售特殊医学用途配方食品的主要有纽迪西亚、费森尤斯卡比华瑞制药有限公司、雀巢集团、雅培、贝朗、百特等跨国公司。

据不完全统计，截止到目前，上述公司生产销售的特定全营养配方食品不足80个(涉及的疾病类型包括手术和重症、糖尿病、老年病、吞咽困难、呼吸系统疾病、肾病、肝病、肿瘤、肌肉衰减综合症、炎性肠病、癫痫、胰腺炎、肥胖减脂、骨质酥松、阿尔海默氏病等)。中国台湾本土生产销售的特定全营养配方食品约20个；日本本土生产销售的个别评估型病患用食品共8个，其中有2个适用于婴儿使用。

据不完全统计，2010—2013年FSMP相关食品安全国家标准陆续发布以后，经批准在我国境内生产或向我国境内出口的特定全营养配方食品1个(难治性癫痫全营养配方食品)。本文采用上述统计方法，统计出目前在全世界范围内生产销售的特定全营养配方食品不足120个，集中由二十几家企业生产。产品数量少，生产企业集中。

四、特定全营养配方食品临床试验研究的利弊分析

1.不开展临床试验研究的利弊分析

有利的一面：特定全营养配方食品相关食品安全国家标准正式发布以后，这类产品配方设计有标准可依，在一定程度上能够证明产品配方设计的科学性和合理性，以及产品的安全性、有效性和特殊医学用途临床效果。FSMP监管法规规范出台以后，国内外生产企业站在同一起跑线上，取消临床试验研究在一定程度上降低了FSMP的准入门槛，有利于促进国内生产企业的发展，打破FSMP市场份额被跨国公司垄断的局面。取消临床试验研究可以减轻企业经济负担。

不利的一面：特定全营养配方食品需要进行临床试验是《办法》的规定，取消临床试验不符合《办法》的要求。标准尚不完善，国家卫生健康委员会仅对13种特定全营养配方食品中的几种组织拟订了食品安全国家标准(征求意见稿)，尚有十余种产品配方设计无标准可依，不宜取消全部特定全营养配方食品的临床试验要求；取消部分特定全营养配方食品的临床试验要求，易造成产品监管尺度的不一致。

特定全营养配方食品在全世界范围内共100多个，每种疾病型产品数量较少，对其产品中营养成分如何确定并未积累大量的研究数据。几项标准征求意见稿中绝大部分营养成分的种类和限量采用全营养配方食品的数据，按照上述标准设计产品配方，依然存在配方特异性不强，一个配方可同时满足多种疾病状态下人群营养需求的情况。因此，即便几项标准正式发布，特定全营养配方食品在注册时仍需提供较为充分的表明产品安全性及临床应用(效果)的证明性材料。

2.开展临床试验研究的利弊分析

有利的一面：(1)符合我国国情。与国外FSMP集中由少数生产企业集中生产销售有所不同，FSMP在中国是一个新兴产业，从业人员包括药品生产企业、保健食品生产企业、婴幼儿配方乳粉生产企业、普通食品生产企业及其它生产企业，对产品的监管理念、具备的研发、生产和检验能力、以及产品质量管控能力等存在较大差别。

在此阶段要求特定全营养配方食品进行临床试验研究，有助于帮助、引导企业从科学的角度考量配方的合理性，并有助于整个行业的良性发展。

(2) 保证产品的食用安全性及临床应用(效果)。依据现有的FSMP标准情况，同一配方产品可能出现符合多种特定疾病患者营养需求的情况，即一方多用。临床试验研究可有助于筛选产品确定的适用人群，保证产品的食用安全性及临床应用(效果)，同时也可降低产品配方的审评难度，避免大量同质化配方快速涌入市场，

(3) 特定全营养配方食品的临床试验研究具可操作性。原食药监总局发布了《规范》，组织拟定的特定全营养配方食品临床试验指导原则(4项已向社会公开征求意见，8项已向社会公开征集研制单位)对临床试验方案设计、试验样品要求、受试人群选择、试验例数和观察时间、观察指标选择、试验结果判定、数据管理与统计分析等作出了规定，可有针对性的指导申请人开展临床研究。

原则中强调产品的安全性和营养支持效果、并与全营养配方食品相区别，不强调疾病治疗作用。上述法规、规范陆续发布以后，特定全营养配方食品的临床试验研究具可操作性。

不利的一面：如何设计产品配方、如何开展临床试验、不确定产品是否具有相应的临床结果、临床试验花费较大等是企业迟迟不开展临床试验的主要原因。

五、特定全营养配方食品是否要作临床研究

判定一个监管规定是否合适，需要结合国情和现状去考量，并对预期的监管结果有好的预判。

美国、欧盟、澳大利亚／新西兰对于FSMP的监管从上世纪80年代开始，经历了几十年的发展历史，产品来源于少数生产企业，产业发展相对成熟。在企业诚信度高、守法意识强的情况下，对FSMP的监管着重于企业自主管理和上市后的稽查机制，符合各国的国情和现状。

同样，FSMP在中国作为一个新兴产业，还处在起步阶段，许多药品、保健食品甚至非药品食品生产企业纷纷转型涉足这一领域，拟从业人员多，生产能力参差不齐，对这类产品实施注册管理，侧重于事前的审查制，同样符合我国的国情和现状。

目前，中国、美国、日本对特定全营养配方食品的监管有别于其他类别的FSMP，但监管要求有所不同。值得关注的是，美国FDA认为并非所有给患有某种疾病(包括需要特殊膳食管理的疾病)的病人用食品都是医用食品，那些声称可为肠瘘综合征、炎性肠道病变和／或炎症性肠病、Ⅱ型糖尿病、术前与术后的肥胖等疾病患者“提供特殊营养支持具有相应疾病治疗作用”的产品，并不符合FSMP的法定定义和标准，应当按照药品进行管理，因为上述疾病患者没有特殊营养需求，和(或)利用普通食物或某些营养素有障碍。

在中国，《通则》认为包括上述疾病在内的常见的13种特定疾病患者均有特殊的营养需求，与之对应的13种特定全营养配方食品可在标签上标注“满足特殊营养需求”等用语，但不得声称疾病预防、治疗作用。日本没有明确个别评估型病患用食品(包含特定全营养配方食品)有哪些类别，但允许这类产品声称具有“疾病的治疗、防止疾病复发”等作用，这些作用必须通过临床研究去证实。

通过上述管理要求不难看出，对特定全营养配方食品属于药品还是FSMP、哪些特定疾病患者具有特殊的营养需求、特定全营养配方食品是否具有疾病治疗作用等问题的认知，各国并不一致。

由于在全世界范围内尚缺少大量的关于特定全营养配方食品的研究数据，要求对其进行临床试验研究，验证产品是否存在食用安全风险、是否能够真正满足目标人群特殊营养需求、避免随意标注产品适用人群、滥用声称等一系列问题，是从我国国情、FSMP标准现状、产品特点、适用人群等多方面综合考虑做出的规定。

因此，特定全营养配方食品需做临床研究的规定是否合适需要时间去验证，取消特定全营养配方食品的临床研究要求仍需审慎考量。在此前按照药品进行管理的近二十年间，获准产品不足70个；在对FSMP实施注册管理仅有二三年多的时间里，申报产品多达300多个，未来还会有更多的生产企业加入，许多生产企对FSMP的研究设计还处在摸索阶段，因此，对于FSMP注册管理的放开程度还需持相对谨慎的态度。