肿瘤营养代谢调节治疗

正文

肿瘤的生物学本质是决定肿瘤治疗方向的重大 问题，肿瘤究竟是遗传性疾病还是代谢性疾病，历 史上的认识有过反复，今天仍然在争论 [1] 。 人类 有 1000 多种肿瘤相关基因，包括 250 多种癌基因、 700 多种抑癌基因。 研究发现它们绝大多数在细胞 代谢中发挥关键作用，主要涉及有氧糖酵解、谷氨 酰胺分解、一碳代谢、磷酸戊糖通路及脂肪酸从头 合成。 上述 5 条代谢通路使肿瘤细胞由单纯的产生 ATP 转变为产生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸以及 细胞快速生长与增殖需要的其他中间产物，这些代 谢产物反过来服务于上述代谢通路，从而促进肿瘤 生长、抑制肿瘤凋亡。 据此有人认为肿瘤是一种代 谢性疾病 [2-4] ，并提出肿瘤营养代谢调节治疗 [5,6] 。 本文从 3 大宏量营养素讨论肿瘤营养代谢调节治疗。

碳水化合物

与正常细胞不同，肿瘤细胞特征性依靠葡萄 糖供能 [7] ，并且即使在氧气充足条件下也主要依靠 糖酵解途径供能，是为有氧糖酵解，即 Warburg 效 应 [8] 。 肿瘤细胞的这种代谢特点是营养代谢调节治 疗的基石。 经典的肿瘤糖代谢调节治疗原则是减少 葡萄糖供给 [9] ，降低血糖浓度 [10] 、维持血糖稳定 [11] ， 主要手段是抑制葡萄糖有氧糖酵解，促进有氧氧 化 [12-14] 。

最新研究发现，甘露糖可以明显抑制肿瘤细胞 生长 [15] 。 其机制是甘露糖增加 AMPK 磷酸化水平， 增加己糖 -6- 磷酸。 甘露糖与葡萄糖共用载体进入 细胞，甘露糖并不抑制细胞对葡萄糖的摄取，反而 使细胞内葡萄糖升高。 甘露糖代谢产物甘露糖 -6- 磷酸抑制了参与葡萄糖代谢的 3 个酶 ： 己糖激酶、 磷酸葡萄糖异构酶及葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶，进而 影响了三羧酸循环、磷酸戊糖途径及聚糖合成，从 而抑制肿瘤生长，并增强化疗药的敏感性，促进肿 瘤细胞凋亡。 另外一个研究发现，D- 甘露糖通过 促进 TGF-β 活化，刺激调节性 T 细胞分化，提高 其比例，抑制自身免疫性疾病，包括恶性肿瘤 [16] 。 甘露 糖是与葡萄糖一样的己糖，这一研究的重要意 义在于为肿瘤糖代谢调节治疗开创了一个新思路， 并在免疫治疗、代谢治疗之间架起了一道桥梁。

氨基酸 / 蛋白质

肿瘤患者蛋白质代谢的特点是分解代谢大于合 成代谢，其数学表达式为 ： 整体蛋白质分解 - 整体 蛋白质合成＞ 0 [17] 。 合成代谢中肿瘤相关糖蛋白如 癌胚抗原、甲胎蛋白，急性期蛋白如 C 反应蛋白 合成明显增强，而其他细胞相关蛋白（ 如白蛋白） 的合成则受到抑制，导致机体对氨基酸 / 蛋白质的 需求明显升高。 蛋白质代谢调节治疗的基本要求是 提高蛋白质供给 [18,19] 、提供优质蛋白、水解蛋白 [20] 及 β- 羟基 -β- 甲基丁酸盐 [21] 。 国内外指南推荐肿 瘤患者蛋白质摄入量应该为 1.2 ～ 2.0 g/ （kg•d） [22]。

在肿瘤细胞内，由于自身快速增殖，肿瘤细 胞对生物合成前体及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷 酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）的需求大量增加，而它们主要来源于 TCA 循环。 为了满足需要，肿瘤细胞常常依赖谷氨酰胺分 解维持 TCA 循环、提供生物合成前体及 NADPH [23,24] ， 促进肿瘤生长。 谷氨酰胺分解是指谷氨酰胺水解为 谷氨酸、天冬氨酸、丙酮酸、乳酸、丙氨酸、柠檬 酸及 CO 2 的一系列生物化学反应。 抑制谷氨酰胺 分解，可以明显抑制肿瘤细胞生长 [25] 。

肿瘤患者外源性补充谷氨酰胺一直是一个有争 议的问题 [26,27] 。 一方面，大剂量补充谷氨酰胺可以 抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，增强细胞免疫功能， 降低放化疗不良反应 [28] ； 另一方面，谷氨酰胺在 肿瘤细胞的能量形成、氧化还原稳定、大分子合成 及信号转导等发挥多方面的作用，阻断谷氨酰胺代 谢的多个靶点，可以抑制肿瘤细胞的生长 [27,29] 。 肿 瘤细胞对谷氨酰胺的依赖被认为是肿瘤细胞的特 征，但其代谢呈现高度异质性，可受多种因素影 响，如肿瘤组织类型、遗传性背景、肿瘤微环境、 饮食及宿主生理条件 [30] ，因此，外源性谷氨酰胺 对肿瘤的作用也可能表现不同。 MYC 基因驱动的 肿瘤高度依赖谷氨酰胺 [31] ，所以，对于 MYC 基因 驱动类肿瘤患者来说，补充谷氨酰胺可能不利。 肿 瘤细胞通过谷氨酸脱氢酶及氨基转移酶两条通路将 谷氨酸盐代谢为 α- 酮戊二酸，其中氨基转移酶通 路表现出更强的生物合成及促进肿瘤生长表型 [31] 。

提示对以氨基转移酶通路为优势代谢的肿瘤患者来 说，补充谷氨酰胺可能反而促进肿瘤生长。 因此， 肿瘤患者补充外源性谷氨酰胺应因人而异，可检测 MYC 基因、谷氨酸脱氢酶及氨基转移酶通路关键 酶表达，预测谷氨酰胺的作用，从而指导其应用。

脂肪

脂类代谢重编程是新近发现的肿瘤特征。 肿瘤 为了维持自身快速增殖，需要合成大量生物膜及信 号分子，脂肪酸合成因此增加。 作为合成材料的脂 肪酸有外源性及内源性两个来源，前者指食物，后 者指从头合成。 多数正常人类细胞倾向于依靠外源 性食物，肿瘤细胞则主要依靠内源性从 头合成 [32] 。 但是也有部分肿瘤细胞仍然主要从外源途径摄取脂 肪酸。 因此，干扰肿瘤细胞的脂类代谢又成为肿瘤 代谢调节治疗的另一个领域 [33] ，具体包括3个方向： 干扰脂肪酸的代谢如阻断脂肪酸合成 [34] 、促进脂 肪酸储存及抑制储存脂肪酸的释放 [35] 、补充鱼油 及生酮治疗 [36] ，其中后两者比较成熟。

脂肪动员因子（lipid-mobilizing factor，LMF） 通过 GTP 依赖性环腺苷酸通路直接刺激脂肪细胞 内脂肪酸水解，增强脂肪动员，加速机体贮存脂 肪——白色脂肪组织消耗和氧化利用，在肿瘤恶液 质的发生、发展中发挥重要作用 [37] 。 每天至少 1.5 g 鱼油可以阻断胰腺癌恶液质患者的体重丢失，增加 瘦 体组织重量，改善体力活动状况 [38] ，其机制之 一可能与减少 LMF 诱导的脂肪细胞 G 蛋白表达、 减弱 LMF 动员脂肪的作用有关 [39] 。 DHA/EPA 还 诱导结肠癌干细胞样细胞凋亡、活性丧失、DNA 断裂，增加 annexin Ⅴ表达，还可以增强 5- 氟尿嘧 啶及丝裂霉素 C 的敏感性，直接、间接杀伤肿瘤 [40] 。

生酮饮食疗法是肿瘤研究的热点之一 [41] 。 动 物实验发现生酮饮食可以直接抑制肿瘤生长 [42] ， 同时明显提高放化疗疗效 [43] 。 最新 Meta 分析发现 生酮饮食明显降低了风险比值、延长了荷瘤动物生 存时间 [44] ，其机制涉及多个方面 [45,46] 。 但是，临 床研究多数局限于个别病例报告 [47] ，Klement 等 [48] 最近报告了 6 例患者接受生酮饮食＋放疗的结果， 5 例病灶缩小，1 例进展，全部患者肌肉保持稳定。 作为一种饮食治疗方式，肿瘤生酮疗法在脑部肿瘤， 尤其是脑胶质瘤的作用已经有较多数据支持，据此， 《中国肿瘤营养治疗指南》推荐，脑部恶性肿瘤患者 在接受标准治疗的同时，可考虑尝试代谢调节治疗， 给予能量限制性生酮饮食 [22] 。 我国有近万名各种肿 瘤患者正在自发实施生酮治疗，疗效也有待进一步 研究。 目前国际上已经有20多个注册研究正在进行， 美国国立卫生研究院也已经资助多项生酮饮食干预 肿瘤的临床研究。

结语

肿瘤的生物学本质是一种代谢性疾病 [4] ，PET-CT 的发明与维生素 C、维生素 B 1 、二甲双胍、二氯 乙酸及生酮饮食等的应用就是最好的佐证。 肿瘤营 养代谢调节治疗应该也必将成为肿瘤治疗的主战 场。 肿瘤患者的营养治疗不仅仅是提供营养素、提 供能量，更加重要的是发挥营养素的代谢调节作用。 由于肿瘤细 胞的高度代谢适应性，当任何一条代谢 通路遇到障碍时，肿瘤细胞会自动切换或启用其他 通路，从而逃避应激损害，因此，肿瘤营养代谢调 节治疗应该联合阻断或调控多个代谢途径，从而更 好地发挥抗肿瘤作用，提高治疗效果。