【营养青年会】ANNALS: 营养补充剂和食物来源的营养素摄入与死亡率的关系

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张芳芳

Fangfang Zhang

张方方博士，美国塔弗茨大学弗里德曼营养科学和政策学院 (Friedman School of Nutrition Science and Policy, Tufts University) 营养和肿瘤流行病学家、副教授、美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）资助研究人员、Jean Mayer 美国国家农业部人类营养和老龄化研究中心 (USDA Human Nutrition Research Center on Aging) 科学家、Miriam E. Nelson Tisch Faculty Fellow。

Profile:

引言：

营养补充剂（也称作膳食补充剂）作为饮食的辅助手段，常用来辅助补充人体所需的维生素、矿物质等。美国于1994 年10 月通过的《膳食补充剂健康与教育法案》(Dietary Supplement Health and Education Act, DSHEA)[1]从成分、剂型、功效、标签等几个方面对营养补充剂进行了规定，并明确指出其不能代替普通食物或作为膳食的替代品。近期数据发现，超过一半的美国成年人正在使用或者近期曾使用过营养补充剂[2]。营养补充剂对人体健康的益处和风险仍然没有一个确切的结论。多数试验结果表明营养补充剂对人体健康既没有益处也没有风险，而有几项随机对照临床试验发现了营养补充剂的负面作用[3,4]。此前的临床试验一般着眼于特定剂量下的营养补充剂造成的影响。然而，各种营养素不同的剂量和来源（食物或补充剂）对健康产生的作用不尽相同。

最新发现

2019年4月9日，美国塔夫茨大学的张方方、陈帆等学者在《Annals of Internal Medicine》上发表了关于营养补充剂与死亡率的重要研究[5]。该研究显示，在20岁以上的美国成年人中，食物来源的部分营养素与降低全因死亡率和心血管疾病死亡率有关，但是使用营养补充剂并不能降低死亡率。此外，从营养补充剂中额外大剂量摄取的某些营养素会显著提高癌症死亡率。

研究设计

该队列研究使用了美国国家健康与营养调查 (National Health and Nutritional Examination Survey, NHANES) 1999-2010间的数据，排除了孕期和哺乳期的妇女之后，样本包括了30899位20岁以上并报告了近期营养补充剂情况的成年人。其中，27725位研究对象有完整的24小时饮食记录，他们的数据被用于研究比较 “食物来源的营养素” 与 “补充剂来源的营养素” 对健康的影响。

研究对象在调查问卷中回答了是否在此前的30天内使用过营养补充剂，给予了肯定回答的研究对象将会被进一步询问该补充剂的产品名称、使用频率、剂型等。此外，24 小时饮食记录中也详细记录了研究对象所有饮食信息。调查者根据得到的信息分别计算了从营养补充剂和从食物中摄取的每日营养素剂量。调查者通过结合美国国家死亡索引数据库 (National Dealth Index) 以及 ICD-10 (The International Classification of Diseases, 10th Revision) 计算了该样本人群的全因和归因死亡率。除此之外，该研究还收集了人口统计学资料和生活方式等详细信息。

研究结果

• 在为期平均6.1年的随访中，共有3613人死亡，其中945人死于心血管疾病，805人死于癌症。

• 是否使用营养补充剂与死亡率不相关。

• 足量摄取维生素A、维生素K、镁、锌、铜可以显著降低全因死亡率和心血管死亡率。然而，该显著作用仅针对从食物中摄取的营养素。

• 过量摄取钙与癌症死亡率呈正相关 (multivariable adjusted rate ratio: 1.62, [95% CI, 1.07 to 2.45]; multivariable adjusted rate difference: 1.7, [95% CI, -0.1 to 3.5] deaths per 1000 person-years)。并且，该正相关作用主要来自于从营养补充剂中摄取的超过1000 mg每天剂量的钙 (multivariable adjusted rate ratio: 1.53, [95% CI, 1.04 to 2.25]; multivariable adjusted rate difference: 1.5, [95% CI, -0.1 to 3.1] deaths per person-years)。

研究意义

该研究发现，从食物中摄取足量营养素可以有效降低死亡率，但是使用营养补充剂并不能降低死亡率。从营养补充剂中额外摄取营养素甚至可能会增加死亡率。我们仍然需要更多研究来证实营养补充剂对其他健康方面的影响。

本研究的局限性

• 首先，参与者的饮食信息和营养补充剂使用情况是从调查问卷中获取的，这可能会存在回忆偏倚。

• 第二，调查问卷中仅记录了研究开始前30天内的营养补充剂情况，在随后的随访中并没有记录营养补充剂使用是否发生了变化。

• 第三，残余混杂的可能性不能被完全排除。

• 第四，死亡结局变量可能存在被误分类的风险。

• 第五，因为样本量的限制，对各个分类的心血管和癌症死亡率的影响不能被详细评估。

• 最后，该试验研究了各个单类营养素对死亡率的影响。然而，多种营养素的共同作用难以被呈现。

参考文献

[1] Wallace TC. Twenty Years of the Dietary Supplement Health and Education Act--How Should Dietary Supplements Be Regulated? The Journal of nutrition. 2015;145(8):1683-1686.

[2] Kantor ED, Rehm CD, Du M, White E, Giovannucci EL. Trends in Dietary Supplement Use Among US Adults From 1999-2012. Jama. 2016;316(14):1464-1474.

[3] Schwingshackl L, Boeing H, Stelmach-Mardas M, et al. Dietary Supplements and Risk of Cause-Specific Death, Cardiovascular Disease, and Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Primary Prevention Trials. Advances in nutrition (Bethesda, Md). 2017;8(1):27-39.

[4] Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. Jama. 2007;297(8):842-857.

[5] Chen F, Du M, Blumberg JB, et al. Association Among Dietary Supplement Use, Nutrient Intake, and Mortality Among U.S. Adults: A Cohort StudyDietary Supplement Use, Nutrient Intake, and Mortality Among U.S. Adults. 2019.

科研动态-即时采访

1. 感谢您的科研分享并接受营养青年会（ICNYSN）的即时采访。本研究在发布之后被部分媒体严重误读，在群众中引起了较大的不安。比如该研究发现过多摄入钙补充剂会提高因癌症死亡的风险，很多朋友都在纠结是否应该继续补钙。能否请您先概括一下本研究的结果对于普通消费者来说应该如何解读？大家应该知道的信息是什么呢？

我们的此项研究共有三项主要发现: 首先,使用膳食补充剂对降低死亡风险没有作用。其次， 摄入足量的维生素或矿物质可以降低死亡风险，但仅限于从膳食中摄取的某些营养素。从膳食补充剂中摄入的相同营养素对降低死亡风险没有作用。最后，高剂量摄入某些膳食补充剂，比如钙或维生素D，可能会增加肿瘤死亡风险。之前有个别媒体对我们研究进行了不基于科学事实的报道，在公众中引发了不必要的恐慌。我们首先想借青年营养会的平台、向大家概括一下此项研究的主要发现。

另外，塔弗茨大学也对此研究做了相关报道，附上链接供大家参考：https://nutrition.tufts.edu/news/nutrients-food-not-supplements

2. 大家特别关心的一个问题是：膳食补充剂是否可以继续服用。我们知道，膳食补充剂在一些营养缺乏的情况之下的确可以帮助改善健康状况，但是对于健康的人群而言，是否可以补充膳食补充剂呢？有什么需要特别注意的吗？

对普通消费者而言，我们不建议使用膳食补充剂。普通人群应该致力于从健康、平衡的饮食中摄取足够的营养素，而不是依赖膳食补充剂。我们的这项研究并没有特别涉及到膳食补充剂在特殊人群中的作用，比如说诊断为营养缺乏(nutritional deficiency) 或因疾病原因不能从食物中吸收足够营养素的人群，有特别营养需求的人群（比如孕妇），或者有特定饮食偏好的人群 （比如说全素食者）。因此， 我们的研究结果不适用于这些有特殊营养需要的人群。但对一般的健康人群而言，使用膳食补充剂对降低死亡风险没有作用。

3. 该研究发现一系列营养素（如维生素A / 维生素K / 镁 / 锌等）的足量摄入量降低心血管疾病死亡率和全因死亡率，但是这种潜在的健康益处只源自于食物中的营养素，而非膳食补充剂。我们在现实生活中，高果蔬的膳食模式通常维生素A和K的含量也比较高，那么这个发现是否可以解读为“更健康的膳食模式有利于降低疾病风险”？

的确是。当我们从食物中摄取营养素的时候，我们并不是单一地摄取某一种或几种维生素或矿物质。食物中的营养素所起到的作用往往是代表了这些营养素在食物中所起到的交互作用（interaction）。因此，我们的这项研究结果支持“更健康的膳食模式有利于降低疾病风险”的结论。

4. 该研究的局限性包括了残余混杂（residual confounding），这个概念对于一些不是研究流行病的学者可能比较陌生。您能否可以介绍一下什么是残余混杂，在这个研究中是怎么尽可能去除残余混杂的？

残余混杂是指在研究分析中，尽管研究者控制了多种混杂因素的影响，残余的混杂因素仍然可能存在。控制混杂因素对研究膳食补充剂很重要，因为使用膳食补充剂往往和教育、收入程度，以及其他的健康行为（诸如总体的饮食健康、体育锻炼、吸烟、饮酒等）密切相关。当我们在研究膳食补充剂和死亡关系的时候，一定要充分考虑这些混杂因素可能存在的影响。在研究分析中，我们可以通过统计学的方法控制这些混杂因素的影响，但是残余混杂仍然可能存在。在观察性的研究 (observational study) 中，残余混杂往往很难去除。这就需要结合整体的证据 (totality of evidence) 进行严谨的科学论证，而不是根据某一项研究做出因果推断 (causal inference)。

5. 该研究的初期模型发现：在控制了年龄、性别、种族之后，任何膳食补充剂的使用都和降低全因死亡率相关，而如果进而控制教育水平、生活习惯，这些健康益处都不再具有统计学意义。可见在这个人群中膳食补充剂的使用和社会经济因素存在强烈的共线性。能否简单分享一下，您的团队是如何解决这个挑战的？

的确，当我们没有控制教育水平和健康行为方式的混杂因素影响时，每一项膳食补充剂的使用都降低死亡风险。当控制教育水平和健康行为方式的混杂因素影响后， 几乎所有的膳食补充剂都不再降低死亡风险。这说明使用膳食补充剂并不能真正降低死亡风险。事实上，那些使用膳食补充剂的人群，和不使用的人群相比，本身从食物中摄取的营养素的水平更高。再从补充剂中添加额外的营养素，对降低死亡率并无更多益处。我们充分考虑了和膳食补充剂使用可能相关的混杂因素，并使用了统计学的方法去除混杂因素的影响。但如上所述，残余混杂仍然可能存在。

6. “膳食补充剂”实际上是一个大熔炉般的概念，我们不能简单地以一概全。这篇文章中提到的，高剂量的膳食补充剂存在的风险不容小觑，而许多关于膳食补充剂的研究常常会发现截然不同的结果。您认为离我们离真正明白膳食补充剂和健康之间的关系还有多远？哪类的研究、哪种研究设计可以帮助我们更好地回答这个问题呢？

在我们开始这项研究之前， 文章的第一作者陈帆和共同作者曾禄贤搜索了大量的文献，做了深入的阅读和综述。我们发现总体的证据指向膳食补充剂既无益处亦无害处。但是之前有一些随机对照试验（randomized controlled trials）(如ATBC, CARET, SELECT trials) 和前瞻性队列研究 (prospective cohort studies) （如CPS cohort） 发现大剂量的膳食补充剂可能会增加肿瘤发生或死亡的风险 。鉴于超过半数的美国人使用膳食补充剂，我们认为很有必要继续研究膳食补充剂的使用和健康的关系。虽然前瞻性队列研究有它自身的缺陷（比如残余混杂），却让我们能够对膳食补充剂的使用剂量 (dose)和营养素的来源（食物还是补充剂）进行详尽的研究。而随机对照研究虽然能够更有效地控制混杂因素，却只能研究一种或两种不同剂量的膳食补充剂，而且受试人群往往有很大的选择性，从而限制了研究结果的推广价值。因而，我们认为前瞻性研究能为因果推断提供非常重要的证据，尤其在营养流行病学的研究领域。下一步我们还需要继续研究膳食补充剂，尤其是大剂量使用膳食补充剂可能对健康造成的不良影响，以及膳食补充剂在特殊人群中的作用。我们也需要更多的机制学研究，了解营养素的来源 – 食物还是补充剂 – 可能产生不同的影响。目前，我们的建议仍然是，普通人群应该致力于从健康平衡的饮食中摄取足够的营养素，而不是依赖膳食补充剂。