权威观点 | 蒋朱明：营养支持对有营养风险患者结局的影响
营养支持是指经口、肠道或肠外途径为患者提供较全面的营养素。目前临床上包括肠内营养(EN)和肠外营养(PN)。EN是指通过消化道给予营养素，根据组成不同分为整蛋白型、短肽型和氨基酸型制剂。根据给予EN途径的不同，分为口服和管饲。PN是经静脉为患者提供包括氨基酸、脂肪、碳水化合物、维生素及矿物质在内的配套分子水平的营养素。PN为无法或经胃肠道摄取和利用营养物不足的患者提供维持能量需要和期望维持脏器功能的主要营养素。
营养支持的内涵包括3个部分：补充、支持和治疗。(1)营养补充：可用口服、管饲或静脉营养补充；(2)营养支持：如有营养风险的患者、手术后不能进食预测大于5d的患者；治疗性营养支持，一般指在疾病的治疗中证实有改善结局作用的药理营养素(如合适剂量的谷氨酰胺双肽、ω-3脂肪酸制剂调节ω-3与ω-6脂肪酸比例)，或者如重型短肠综合征必须用PN或EN治疗以维持营养素的平衡。由于大多数情况属于营养支持，故国际和国内大多数医疗单位仍用营养支持组(室／中心)的名称。目前营养支持早已不再局限于外科，而逐渐成为一门为临床各科服务，并涉及多个学科的交叉学科。
何时及如何给予患者营养支持
虽然，美国以1967年全美外科医师大会上Dudrick等⋯报道静脉营养为起点，静脉营养在美国临床实用为43年，有详细的临床研究报道为42年l2；我国以1978年全国外科大会上蒋朱明等报道静脉营养为起点，为32年；在国内外医疗单位也把肠外、肠内营养作为标准医疗技术之一；肠外、肠内营养也列入了主要欧、亚、美洲国家的医疗保险体系，但是对于营养支持改善结局的客观临床研究证据仍然不够。
早年的静脉营养绝大多数用于重症患者，适应证和效果比较明显⋯。肠内要素营养和静脉营养的论文发表于1979年，是正式发表的规范应用肠内营养的文章，被Medline收录(PMID：121800)；上海吴肇汉等和南京邹忠寿等在1979年分别报道静脉营养在外科和儿科的应用。但国内外在发展和普及后，均出现何时用营养支持的适应证问题。1991年，《新英格兰医学杂志》发表的由美国退伍军人管理委员会协作组完成的随机对照研究(RCT)，对比观察围手术期患者分别接受PN和5％葡萄糖盐水补充电解质和基本糖的需要，结果显示术后30d内PN组较对照组并发感染的机会增加，而对照组非感染性并发症(如肠瘘)相对高些；进一步分析显示，营养评定接近正常或轻度营养不良患者接受PN术后感染率增加，而有严重营养不良的患者接受PN，非感染性并发症比对照组明显减少，却并无感染性并发症的增加。因此，研究者认为只应对有营养不良的患者应用PN。该研究发表后引起广泛重视并产生明显影响，虽然有报道美国的患者比较喜欢PN，但PN在美国的应用仍然减少，例如2008年的美国Baltimore教学医院中PN应用率低于中国北京教学医院的应用率。
系统评价是用于评价临床证据的较好工具，随着循证医学的发展，系统评价被用于解决临床问题。美国胃肠病学会发布的对PN的系统评价目前汇总单个研究最多，并得到Ia类证据，其所检索论文的时间跨度长达25年(1974至1999)，共纳入109个RCT研究报告，纳入标准明确要求必须是RCT研究，且至少报告1项临床结局。美国胃肠病学会报道显示，PN对死亡率和总并发症发生率无影响，但PN组感染并发症发生率明显高些，绝对危险差值为+5％，相当于接受PN的每20例患者即可导致1例额外的感染。在无脂肪乳(或脂肪供能<15％)PN的亚组分析中显示，研究组感染率显著增高。当年的研究表明对于无明显营养不良的患者，围手术接受PN会导致感染和代谢并发症的增加，增加不必要的医疗费用。
20世纪90年代到21世纪初，国际上不少作者以有无营养不良作为是否给予营养支持的主要依据之一。但对营养不良的评定方法仍然有不同意见，而且缺乏客观的与改善结局有关的证据。其中体重指数(BMI)是评价营养状况的单一指标中被认为较有价值的一种，1997年WHO发表全球肥胖症报告时，使用BMI>25作为诊断肥胖症的主要标准。我国的调查研究以18.5ks/m为低体重切割点。
除单一指标外，20世纪中还开发出较多的复合营养评定方法，如1987年的按主观评定的“主观全面评定”、1994年的为老年人的“微型营养评定”和2000年的为社区人员的“营养不良通用筛查工具”等。直到2002年，对于住院患者中应该使用何种方法缺乏适当的循证研讨。原因在于，上述方法对营养缺失与住院患者的结局无客观的证据联系，对患者是否可从营养支持中获益也缺乏RCT结果的支持。以Kondrup为首的欧洲肠外肠内营养学会工作小组根据近20年国际发表的128个RCT进行系统评价，开发了营养风险筛查2002(NRS2002)方法(也称工具)。这是国际上第1个采用循证医学方法开发的为住院患者进行营养风险筛查的工具，在2002年欧洲肠外肠内营养学会大会上报道此方法，向全体欧洲肠外肠内营养学会成员推荐为住院患者的营养风险筛查方法。2003年该论文发表在《Clinical Nutrition)。2004年12月，中华医学会肠外肠内营养学分会成立后的第1次常委会决定成立相应的协作组，由我国东、中、西部的医师、营养师、护师自愿参加。经历了大小不等的23次“工作坊”和许多次“共识研讨会”，通过大量的工作实践，提高了我们的研究和实际的认知，在“分会”的指南和规范中具体推荐了此方法。
NRS是指与营养有关的缺失对患者结局不利影响的风险，营养风险不是指要发生营养不良的风险。NRS2002的特点结合了3方面的内容：(1)疾病严重程度部分；(2)营养缺失部分；(3)年龄影响部分。其中营养缺失部分包括3个方面：(1)比较长时间的营养缺失在BMI方面的表现(按我国研究，18.5kg／m为切割点)；(2)近期体重变化；(3)近期食物摄入变化。三者中有1项达到3分即有营养风险，结合临床需要制定营养支持计划。
Kondrup等建立的NRS2002方法采用评分的方法对营养风险加以量度，应用统计学分析，切割点为3分。≥3分时，患者有营养风险。图1通过对128个RCT系统评价绘制，可说明营养支持对有无营养风险患者的临床结局的影响。若将营养支持应用于具有营养风险(NRS评分≥3分)的患者，有改善临床结局(并发症发生率降低、住院时间减少等)的RCT多于未改善结局的患者；而在无营养风险(NRS评分<3分)的患者，结果则相反。表明不能认为给予营养支持对全部患者都是有帮助的，少部分有疑问的患者，尚需要进一步做营养评定。
对有营养支持适应证的患者，需建立营养液输入通道、各种处方的设计、安全的输入技术，需要监测多种指标、临床观察有无并发症，需要考虑如何贯彻肠外肠内营养的结合使用。出院时应评价有关结局的指标，同时还应分析药物经济学有关的资料。与营养风险相比，营养不良的范围与营养风险有所不同，不包括将要发生的手术打击等尚未发生的情况。我们在6个专科的大量临床实践中，在描述性研究阶段的工作中，观察到有营养风险的患者中近一半未接受营养支持，在无营养风险的患者中，有相当一部分患者仍然应用营养支持，在外科方面较为明显。
对有营养风险患者给予营养支持，有利于改善患者结局
NRS2002是基于以往营养支持和临床结果分析的一种新型营养筛选系统。在一项前瞻性队列研究中，根据NRS2002评价营养支持(PN和EN)对有营养风险患者感染性并发症发生率的影响，显示营养支持组总并发症发生率与无营养支持组相比明显降低，主要由于感染性并发症的发生率降低¨。以往研究表明营养不良导致一系列有害物质使免疫系统受损从而使感染性疾病的易感性增加。因此，营养不良患者给予必需营养物质的支持，有可能减少感染性并发症。
分别分析PN和EN效果时发现，接受EN患者与未接受营养支持患者相比，并发症发生率显著降低，甚至对两组腹部大手术分布不均调整后，PN组和无营养支持组的并发症发生率无差异。与Kondrup等在NRS2002验证研究方面结果一致，表明切割点(截断点)3为EN研究、切割点(截断点)3．5为PN研究提供了较佳辨别。在约翰霍普金斯医院营养支持组并发症发生率显著降低。在两家中国医院发现感染性并发症有降低趋势，但差异未达到统计学意义¨，很可能这是由于PN在两家中国医院营养支持组中代表多数情况，而在约翰霍普金斯医院中EN比PN更为普遍。
另外，对入院前1周经口摄食少于需要量75％的有营养风险患者小组分析(根据NRS2002摄食减少分数≥1)，3家医院各家营养支持组与无营养支持组相比，感染性并发症发生率显著降低ll。从NRS2002组成上可以看出营养状况评分取决于明显的近期体重减轻和经口摄入量减少的患者，也可称之为“亚急性的营养缺失”。多数有营养风险的患者经口摄入量明显降低(688／827)，但有些存在营养风险患者归为因疾病(尤其是癌症)引起体重减轻(139／827)营养状况受损，其体重减轻可能是激素水平改变和细胞因子异常而非营养问题引起的代谢改变，在这种情况下，患者可能很少从PN或EN支持中获益。Kondrup等研究还显示多数营养支持后效果明确的研究报告的特点是经口摄人量减少而非体重减轻。为评价存在营养风险患者营养支持对并发症发生率的影响与其他变量相对照，对NRS≥3分患者行多元对数回归分析，表明营养支持是一种保护性因素，而调整混杂因素后疾病严重程度和营养状态损害相对总并发症发生率和感染性并发症发生率是种危险因素(表1)。
这一结果证实营养支持对临床结局改善的效果，同时表明营养状况受损程度和疾病严重程度与临床结局有关，与Kondrup等研究结果一致。无营养风险患者营养支持对并发症发生率的影响也进行了评价。有营养支持和无营养支持患者并发症发生率差异无统计学意义，即经NRS2002确定的无营养风险患者，不给予PN或EN并不增加并发症的发生率，而节省了医疗费用。约翰霍普金斯医院比两家中国医院患者的住院时间(LOS)明显缩短。在美国，LOS缩短与保险政策、预支系统从住院到手术时间缩短、新技术的应用等有关。我国对营养支持对LOS的影响在各家医院分别进行了分析，结果显示有营养风险患者中，营养支持组和无营养支持组差异无统计学意义，可能由于LOS依赖疾病严重程度、营养状况、总的内科或外科治疗、患者选择权和医疗保险政策等的综合影响，有些经营养支持改变，有些未发生改变。因此，Kondrup等建立了营养出院指数(NDI)用来测定认为对营养支持敏感的部分LOS，称之为LOSⅢⅥ，在今后的研究中可以考虑应用。NDI由3个客观条件组成，包括能大小便自理、无发热和无需静脉通路。满足这3个客观条件，患者定义为营养意义上的可以出院。可能LOS在将来研究中可用来评价营养支持对LOS的影响。以上内容来自一项前瞻性队列研究，今后还需要更大的病例组的研究结果，更有说服力。进一步研究还将包括“营养风险、不良、支持、结局与成本效益比”等更加全面的内容。
另外，计划中的“手术后患者用鱼油干预是否改善结局”的随机对照研究不存在伦理问题，过去已经有203例的研究结果。将来可能有更多的患者参加新的多中心研究，可以通过新的随机对照研究，得到“调整ω-3与ω-6比例”对“营养风险、营养支持、结局改善与成本效益比”的进一步证据。
作者：蒋朱明 于康 李海龙
作者单位：中国医学科学院 北京协和医学院