治疗失眠的药物指南「临床必备 」

美国疾病控制与预防中心和美国睡眠医学会(AASM)称，未管理的睡眠障碍正在造成一种公共卫生流行病。据估计，30%-50%的人在一生中的某个时候会出现急性或短暂的症状，而在5%-10%的病例中，这些症状会持续存在并发展为慢性疾病。越来越多的人认识到睡眠不足会对一系列健康结果产生广泛的负面影响，包括死亡率、事故、伤害和残疾。

失眠症的广义定义是：难以开始或维持睡眠的主观困难，从而导致某种形式的日间损伤。然而，存在几种类型和亚型的失眠症，根据病因和病理生理学的不同而有所区别。原发性失眠可能是特发性的，也可能是条件性睡眠困难/觉醒增强(心理生理性失眠)的结果。更常见的是，失眠症继发于急慢性疾病(如阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺病、过敏)、药物(如减充血剂、阿片类药物、兴奋剂)、物质(如咖啡因、酒精、尼古丁)或其他环境因素和生活变化。治疗的目标是改善睡眠质量和失眠相关的日间损伤。应定期对患者进行重新评估，直到症状稳定或得到解决。

对于所有失眠症状的患者，初始管理应包括咨询和评估任何诱发或持续因素，关于适当的睡眠卫生和技术的教育，以及对合并症的管理。

当行为疗法和非药物干预措施不足，或当预期治疗时间较短时(如在急性应激环境下)，应考虑药物管理。几种药物和天然补充剂被用于治疗失眠，药物治疗的选择将根据病因、症状、治疗目标、过去的治疗反应、患者偏好、成本和可用性、合并症、禁忌症、药物相互作用和副作用情况而有所不同。

根据AASM临床实践指南(最近于2017年更新)，药物和使用建议总结见下表。值得注意的是，这些建议是基于中到低质量的证据。

失眠的药理学治疗

虽然药理学管理有许多优点，但深入了解睡眠辅助药物独特的药代动力学和药效学特性，对于优化治疗效果和确保这些药物的安全使用是至关重要的。AASM的指南还强调了对患者进行教育和密切监测的重要性，以评估治疗效果、药物不良反应的危险因素以及持续用药的必要性。

推荐用于治疗失眠的睡眠辅助药物包括苯二氮卓类药物、苯二氮卓类受体激动剂（“Z-药物”）、食欲素受体拮抗剂、三环类抗抑郁药和褪黑素受体激动剂。与安慰剂相比，这些药物在临床试验中已显示出短期疗效(即4-6周)，且没有特别优选的药剂。给药时间和使用持续时间对睡眠辅助药物的治疗效果有显著影响，如果管理不当，一些药物有可能引起反弹性失眠或反弹性焦虑。患者应保持最低有效剂量，并应在条件允许时逐渐减少或停用药物。

对于那些患有严重或难治性失眠或慢性合并症的人，可以长期（例如，夜间，间歇或根据需要）使用这些药物，如有可能，应辅以认知行为治疗。长期使用这些药物的安全性和有效性也尚未确定。一般情况下，不推荐使用非处方药物(如苯海拉明)和草药/膳食补充剂(如褪黑素、缬草)，因为缺乏支持有效性和安全性的相对证据。

临床要点

在失眠的药理学治疗中，有关剂量和潜在的严重副作用的临床要点包括：

• 睡前至少30分钟空腹服用；与食物一起服用会延迟起效。
• 如果患者的睡眠时间少于7-8小时，就不应该服用这种药物，而且不建议半夜服用。
• 短期或长期使用苯二氮卓类药物和“z-药物”有可能导致身体依赖性。快速剂量减少或突然停药可产生戒断症状，包括反弹性失眠和焦虑。
• 具有长半衰期的药物(如艾司佐匹克隆，替马西泮)与次日损伤的风险增加有关。
• 高剂量的安眠药，无论是短半衰期还是长半衰期，都更有可能引起镇静症状和日次损伤。
• 所有这些药物都有可能导致严重的认知障碍，包括思维和行为的异常变化、记忆障碍和中枢神经系统(CNS)抑郁。
• 同时使用中枢神经系统抑制剂或酒精会对精神运动表现产生累加效应。
• 梦游、睡眠驾驶、睡眠饮食、睡眠性行为、夜惊以及其他与睡眠相关的异常行为都与唑吡坦的使用密切相关。然而，这些副作用的报道也与其他“z-药物”有关。

特殊人群

老年慢性失眠的药物治疗应谨慎开始。有证据表明，使用药物后，睡眠质量得到了最低程度的改善，不良事件的风险显著增加。2019年美国老年医学会(American Geriatrics Society2019)更新了对老年人潜在不当用药的标准，建议避免使用苯二氮卓类药物，因为该类药物有显著的副作用风险(如认知障碍、谵妄、跌倒、骨折)。还建议老年人避免使用苯二氮卓类受体激动剂(“z-药物”)，因为它们在治疗失眠方面效果甚微，而且副作用与苯二氮卓类药物相似。

苯二氮卓类药物和z类药物一般不推荐用于治疗妊娠期间或哺乳期妇女的失眠。上述药物和补充剂治疗儿童失眠症的有效性和安全性尚未确定，不推荐使用。

此外，对于接受药物以治疗共病性精神疾病(如抑郁、焦虑、情绪障碍)的患者，可根据药物的临床效果优化治疗方案。例如，具有镇静作用的抗抑郁药或抗精神病药可在夜间或睡前服用，以促进睡眠，建议在早晨服用活性更强的药物，以避免干扰睡眠。

参考文献

Alyson P. Lozicki, PharmD. A Drug-by-Drug Guide to Treating Insomnia. Medscape, Feb 13, 2019.