抗抑郁药对睡眠的影响｜

睡眠紊乱在抑郁患者中相当常见，可能诱发自杀等严重后果；中段失眠则是抑郁最常见的残留症状。理论上，所有抗抑郁药均可改善失眠。

短期治疗中，具有激活效应的抗抑郁药（如氟西汀、文拉法辛）可扰乱睡眠，另一些具有镇静效应的抗抑郁药（如多塞平、米氮平、曲唑酮）可迅速改善失眠，但却可能导致过度镇静。抗抑郁药还可诱发或加重不宁腿综合征等睡眠障碍，进一步损害抑郁患者的睡眠质量。

使用低剂量抗抑郁药治疗失眠在临床中可行，但存在若干注意事项。

睡眠症状在抑郁患者中相当常见，而抗抑郁药也可对睡眠造成不同影响。一项发表于Curr Psychiatry Rep的综述中，Adam Wichniak等回顾了近期探讨抗抑郁药如何影响睡眠的研究，并总结了抗抑郁药在治疗失眠中的应用。以下为作者的主要观点。

抑郁患者的睡眠特点

多导睡眠图（PSG）研究为我们提供了详尽的信息。基于PSG，重要睡眠指标及其定义如下表（点击看大图）：

一般而言，抑郁患者的睡眠连续性、睡眠深度及睡眠阶段分布均存在异常，如下图，包括睡眠连续性紊乱（睡眠潜伏期延长、入睡后清醒次数及总时间延长、晨间早醒）、深睡眠（慢波睡眠）减少，REM睡眠脱抑制，包括REM潜伏期缩短及首个REM睡眠期的延长。

抑郁患者多导睡眠图例（点击查看大图）

视抑郁发作的严重度而定，抑郁患者存在失眠的比例为60-90%；双相抑郁患者中，60%存在失眠，另有20-30%存在睡眠增加及日间嗜睡。很多患者的睡眠紊乱可随着抑郁症状的改善而缓解，尤其是患者重拾日常活动的兴趣及乐趣之后。然而，也有一些患者的失眠也可能持续存在：STAR*D研究中，中段失眠是出现频率最高的抑郁残留症状，79%的患者仍或多或少存在这一问题。

持续存在的失眠症状可能导致临床不良转归，包括自杀风险的升高。

抗抑郁药对睡眠的影响

常用抗抑郁药对主要睡眠指标的影响如下表：

（点击看大图）

总而言之，某些抗抑郁药可导致睡眠质量的恶化，包括SNRI、NRI、MAOI、SSRI及具有激活效应的TCA，其主要机制为激活5-HT2受体及增加NE/DA能神经传递。此前的一项综述显示，接受SSRI及SNRI治疗的抑郁焦虑患者报告主观失眠及日间嗜睡的比例最高。另一方面，具有抗组胺效应的药物，如镇静类TCA、米氮平、米安色林，或具有较强5-HT2受体拮抗作用的药物，如曲唑酮及萘法唑酮，均可快速改善睡眠，一些患者在首次服药后即可见效。

随机安慰剂对照研究显示，接受SSRI治疗者出现失眠的比例为17%，高于安慰剂组的9%；日间嗜睡方面，两组分别为16%和8%。失眠比例最低的SSRI为西酞普兰，低于2%；使用高剂量氟伏沙明治疗强迫症时，受试者出现失眠及日间嗜睡的比例分别高达31%和27%。

对于SNRI而言，使用文拉法辛治疗广泛性焦虑障碍时的失眠及日间嗜睡比例最高，均为24%；左旋米那普仑的上述两个数字最低，均低于2%。

与SSRI及SNRI形成鲜明对比的是，镇静类抗抑郁药（如米氮平及曲唑酮）在治疗期间引发失眠的比例非常低（＜2%），而日间镇静的比例极高：米氮平为54%，曲唑酮为46%。

对于存在失眠主诉的抑郁患者，通常建议优先选择具有镇静效应的抗抑郁药；除了可以快速减轻患者的痛苦外，选用这些药物可显著减少苯二氮䓬类药物在抑郁症患者中的使用。尽管SSRI/SNRI联合苯二氮䓬可有效改善治疗早期的焦虑及失眠症状，但很多患者在14-28天后并不能停用苯二氮䓬，进而面临依赖的风险。然而，具有镇静效应的抗抑郁药也可能引发过度镇静，影响社会功能，造成被动减药，升高病情波动的风险。此外，米氮平还可导致体重增加。

对于存在失眠症状的抑郁患者而言，阿戈美拉汀也可一试。该药为非镇静类抗抑郁药，可通过激动褪黑素M1及M2受体，以及拮抗5-HT2C受体改善睡眠，而不升高过度镇静及体重增加的风险。阿戈美拉汀治疗并不抑制REM睡眠，而是修复睡眠节律，增加慢波睡眠的数量，改善日间警觉性。

多作用机制抗抑郁药伏硫西汀可能对睡眠具有不利影响，但仅限于高剂量下。根据FDA临床研究登记中心的数据，伏硫西汀治疗过程中出现失眠或嗜睡的比例低于SSRI及SNRI。

值得注意的是，抗抑郁药可通过诱发或加重睡眠障碍，进一步损害睡眠：

▶ 米安色林及米氮平可诱发不宁腿综合征（RLS），比例可能高达28%；此前也有SSRI及文拉法辛诱发RLS的报告。

▶ SSRI、SNRI及TCA可诱发或加重夜间磨牙及REM睡眠期肌张力调节紊乱，进而加重REM睡眠期行为障碍。

▶ 尽管抗抑郁药可用于治疗创伤后应激障碍（PTSD），但这些药物可能诱发梦魇，而米氮平治疗时最常出现。

▶ 可导致体重增加的抗抑郁药禁用于睡眠呼吸暂停患者；这一睡眠障碍在精神疾病患者中发病率很高，但临床重视度不足。

低剂量抗抑郁药治疗失眠

目前主流指南强烈建议，将失眠认知行为治疗（CBT-I）作为失眠的一线治疗手段；然而，临床中使用药物治疗失眠的情况仍极为普遍，包括苯二氮䓬及非苯二氮䓬类助眠药（如唑吡坦）。具有镇静效应的抗抑郁药有时也用于治疗失眠，但仅有多塞平获FDA批准治疗维持期失眠，而该类别的其他药物并不推荐用于改善失眠。

然而，若患者在接受CBT-I治疗的同时，每周仍有3-4个晚上需要助眠药物，镇静类抗抑郁药则是有价值的失眠治疗手段。对于共病心境或焦虑障碍的失眠患者而言，抗抑郁药可同时改善共病；由于这些患者更容易出现镇静药物依赖，使用抗抑郁药或许可以降低这一风险。另外，对于很多失眠患者而言，其生理指标如激素分泌、代谢率等均与抑郁患者类似，即高唤起状态；从这个角度出发，使用抗抑郁药治疗也可能有利。

治疗失眠时，抗抑郁药的剂量往往很低，如多塞平3-6mg，或曲唑酮25-50mg。然而：

▶ 这一低剂量仅适用于原发性失眠；若共病心境障碍，则应使用推荐治疗剂量；

▶ 只有在联合CBT-I的情况下，才应使用此类治疗。若患者使用了限制床上时间、控制刺激因素等技术后，低剂量的药物即可起效。

▶ 使用抗抑郁药治疗入睡困难时，服用时间应远远早于那些「专业」镇静助眠药，一般在睡前2小时及以上服用。

总体而言，抗抑郁药治疗失眠较为安全，甚至适用于镇静助眠药存在禁忌证的患者，如有酒药滥用史的患者，但仍需关注副作用及药物相互作用，尤其是曲唑酮（延伸阅读：氟西汀联用曲唑酮：症状加重谁之过）。对于精神分裂症及双相障碍患者的失眠，非典型抗精神病药（尤其是喹硫平）的使用日益广泛，但低剂量抗抑郁药可能同样有用，且不升高心境转相风险。还有研究显示，晨间使用5-10mg西酞普兰的疗效理想，可作为镇静类抗抑郁药的替代手段。

结语

睡眠紊乱是抑郁的核心症状之一，此类症状的改善对于缓解具有重要意义。短期内，抗抑郁药可能损害或显著改善睡眠。针对抑郁共病失眠患者，可优先考虑使用镇静类抗抑郁药，但其过度镇静的效应可能对长期治疗构成干扰。

使用低剂量抗抑郁药治疗失眠时既可单用，也可与其他抗抑郁药联用。对于失眠症状持续2-4周及以上，在使用CBT-I的情况下每周仍有数天需用药的患者，低剂量抗抑郁药是有价值的治疗选择。