衰老是什么？我们为何会变老？全新衰老理论能否解密终极奥秘？

当你逐渐衰老，你会尝试去干预它的进程吗？古往今来，“老了但不服老”的人不在少数，即使兵临城下毫不慌张的帝王将相，到老来也免不了想法要延年益寿，甚至长生不老。图注：影视剧中提及延年益寿、长生不老的片段人人都希望能找到行之有效的衰老干预措施，从而永葆青春，但在衰老机制被更明确之前，似乎并不容易到达，我们还需要与衰老再靠近一点，我们究竟为何会衰老？关于这一似乎要追到盘古开天辟地才能有答案的问题，得益于多年来衰老领域学者们孜孜不倦的探索，已初见眉目。早先，时光派特意分类整理了这些衰老理论，以飨读者。通过下方脉络框架图我们先来回顾一二：图注：经典的衰老理论上述理论固然堪称经典，但历史发展滚滚向前，衰老理论同样生生不息，即便经典也可能更新迭代。今日，我们将为大家介绍，近期衰老领域涌现的重磅全新理论，其中有些理论颠覆认知，与旧理论碰撞出激烈的火花。如临大敌，DNA突变不得了？衰老：那倒也不是一直以来，可发生在生物体全生命周期的体细胞突变过程，被认为加重了细胞代谢负担，最终导致广泛的功能障碍[1]，以至于经典的突变积累理论认为：“有害的晚期突变在人群中积累，并最终导致病理（癌症）和衰老”。就是这样一个看起来“顺理成章”的理论，在不断发展中也受到了挑战。2021年9月，一项发表于遗传学领域顶级期刊Nature Genetics的研究指出，体细胞基因突变积累的确提升了癌症患病风险，但并不是导致衰老的原因[2]。研究以携带POLE或POLD1突变基因个体为研究对象，发现相比非携带人群，试验组人群肠道、皮肤上皮细胞、血液等多组织的全基因组突变比例更高，更易诱发早发性结直肠和子宫内膜肿瘤，并且这些大量的体细胞DNA突变在生命早期胚胎阶段就已存在。然而，进一步研究却发现，高体细胞突变率却似乎没有影响到受试者的衰老状况，受试者们的端粒缩短速率与寿命长度，并未表现与正常个体的差异，也就是说，体细胞突变积累可能没有直接影响衰老的进程。时光派点评全文向我们传达了这样一个观点：突变的积累促进了癌症的发展，但不会改变机体的衰老状况。然而，大量研究已经反复证明，细胞癌变后会形成独特的肿瘤微环境，诱导细胞衰老，而衰老细胞又会释放如SASP（衰老相关分泌表型），最终加速机体的全面衰老[3]。仅从该点出发，本文的这一结论便站不住脚。同时，评估机体衰老程度应从系统性角度出发，仅依靠端粒与绝对寿命长度还远不足够，加之本文极为有限的样本数量（14名受试者），在笔者看来，该理论的验证之路才刚刚开始。亡羊补牢是根本？更好的DNA损伤修复能力竟是长寿物种法宝除了人类之外，自然界中不乏长寿的哺乳动物，如可活200岁的露脊鲸、换算成人类寿命能快到300岁的蝙蝠。为了能偷学其一二，人类对这些长寿动物的探索从未停止，不少学者认为它们的分子损伤积累速度更慢，表观遗传标记更加稳定，同时还可能有着与天俱来的长寿基因加持[4]。“防范未然”，一度是人们心中长寿动物的制胜法宝，但随着研究的深入，似乎情况不见得一定是这样。2021年10月，一篇发表于国际顶级杂志Science Advances的报道发现，相比短命动物，长寿动物能够更及时、准确修复体内DNA损伤[5]。未曾想长寿动物的延寿秘诀竟然是“亡羊补牢，为时未晚”。此次试验中，除了人类，研究人员还选择了其他四种寿命差异较大的啮齿动物，分别是小鼠、豚鼠、盲鼹鼠和裸鼹鼠（熟悉了！这不是那个丑丑的长寿明星）。在自然状态或诱导剂（博来霉素，一种抗癌药）存在下，分析上述物种肺部成纤维细胞的基因突变情况。结果显示，无论何种情况下，拥有长寿命的生物（人与裸鼹鼠）比短寿命物种（如小鼠）的体细胞突变积累都要显著更少，长寿物种可能通过调控体内DNA修复酶的活性，更及时有效地修复受损基因，从而拥有更强的维持基因组稳定性的能力。图注：自然状况（左二）和诱导剂存在（右一），不同物种体细胞突变频率的差异时光派点评研究结果直截了当，将生物体寿命长度与体细胞突变频率紧密关联，推测长寿物种能更好修复自身DNA损伤，但仔细推敲，其中的链条似乎并不那么严谨，呈现出基因突变频率低的最终结果，既可能是“突变就是少”，也可能因“突变后能立即修复”。研究若能进一步展示DNA受损前后上下游关联过程的变化，才能科学下结论说长寿物种有更强的修复能力。并且，笔者还关注到，这项研究的一切前提都是基于——“DNA mutations in somatic cells have been implicated in the causation of aging”（体细胞中DNA突变与衰老有关），再对比下今日分享的第一项新理论……一个是Nature子刊，一个是Science子刊，真的好热闹。蛋白质稳态研究迈向新纪元！衰老的根源缘是核糖体？“蛋白质稳态丧失”作为经典的九大衰老标识之一，一直为人津津乐道，但其中很多底层机制至今尚不明确，就比如，生物体内明明存在完善的泛素-蛋白酶体系统，可以合理调控蛋白质的周转速率，那为何随着衰老，蛋白质的稳态还是会逐步丧失呢？这一疑惑，终于在2022开年有了初步解答。2022年1月，来自斯坦福大学的研究人员宣布，他们发现当细胞走向衰老，蛋白质合成的“前序环节”核糖体翻译过程的暂停频次将增加，使得核糖体之间碰撞加剧及新生多肽聚集，最终导致蛋白质稳态丧失，该研究发表于科学界顶级杂志Nature正刊[6]。借助核糖体图谱技术，研究人员们清晰、准确定位了翻译过程中核糖体在mRNA上的移动（注：mRNA即信使RNA，与核DNA链互补，在细胞核内合成加工后经核孔转移到细胞质，用于蛋白质合成模板），发现在衰老细胞中，核糖体周期性的“卡顿”触发了核糖体相关质量控制（RQC），加剧了多肽链的错误折叠，而蛋白质“最脆弱”的时刻，恰恰是多肽链的合成初期。试验中，老年野生型线虫因年龄依赖性的核糖体暂停，诱发了体内蛋白质平衡崩溃，而相比之下，那些长寿的酵母突变体，体内核糖体暂停频率明显减少，新生多肽的合成过程几乎不受影响。图注：突变型长寿酵母中，因衰老导致的核糖体暂停与多肽链异常堆积得到显著缓解时光派点评“正主”一出，不同凡响。毫无疑问，这项研究已经带领人们走向了一个全新的研究视角，从衰老相关蛋白质稳态失衡的表象，迈入了更微观的核糖体年龄依赖性损伤，追溯到起源的机制性研究，必将为最终揭示生物体衰老过程中蛋白质动态变化带来重大突破，笔者期待，下一步，这一重大的开创性成果能在更多模式生物中得到验证。线粒体抗衰新通路，“少吃”蛋白的奇迹抗衰老领域靶向线粒体的研究百花齐放，不少临床试验也在如火如荼开展，根据Longevity.Technology数据库统计，2021年，在多家长寿公司进行的相关试验中，38%的试验均选择“线粒体障碍”作为下一攀登高峰，比例位居第一[7]。学术研究与行业转化纷纷看好，“动力工厂”线粒体的抗衰未来值得期待。以往研究中，当探讨靶向线粒体如何实现衰老干预时，我们大多希望某一物质能够促进线粒体生化代谢过程（老当益壮），或者更加直截了当，诱导线粒体自噬，重新生成更多、结构功能更完善的新线粒体（以旧换新），线粒体们常年加班、疲于奔命。而2022年2月发表于Nature Communication的这项线粒体抗衰新研究却发现，抑制线粒体内蛋白质输入系统，让它适时“放松一些”，能够重塑线粒体代谢过程，达到延长生物体寿命的目的[8]。针对这一全新视角，早前笔者已另书一文与读者们交流，可点击回顾：靶向线粒体抗衰新机制！抑制蛋白质输入系统，另辟蹊径助力长寿写于文末今日我们大谈特谈的衰老理论，的确容易让人产生“梦回高中数理化课堂”之感，对于大多数人而言，不实用，太遥远，但只有依靠这些云里雾里的理论、机制，未来我们才可能彻底回答“我们为何衰老”这一终极难题。推文中与大家分享这些全新衰老理论，就笔者思来，部分开天辟地新突破，部分持保留意见、静待佳音，但这并不妨碍我们去展交流、探讨它们，从不同衰老理论出发，看似不同的抗衰研究，也许会在不久的未来于同一条路上相遇。欢迎大家在评论区留言与我们讨论，今天的这些衰老新理论，你更pick谁？—— TIMEPIE ——这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！