高等动物也能返老还童？

文｜袁越

就在30年前，衰老还被认为是所有生命都逃不过去的宿命，就像一辆汽车，只要开出去就会有磨损。但是，美国科学家于1988年发现了Age-1基因，可以把线虫的寿命提高60%，从此人类对于衰老的认识就发生了根本性的变化，很多人开始相信衰老是被基因控制的一种主动行为，生命完全可以替换衰老的细胞、组织或者器官，就像给一辆旧汽车换新零件一样。

后续研究发现，控制衰老进程的不是某几个特殊的基因，而是整个基因组的修饰方式。众所周知，年轻细胞和衰老细胞的基因组序列是完全一样的，差别就在于基因的表达方式不同，而控制基因表达方式的关键就是DNA双螺旋长链的修饰方式存在差异。

《奇怪的她》剧照

最常见的DNA修饰物就是甲基，因此DNA的甲基化模式就成了衰老的一个重要指标。加州大学洛杉矶分校（UCLA）遗传系教授史蒂夫·霍瓦茨（Steve Horvath）通过研究不同年龄细胞的DNA甲基化模式，发现了迄今为止最准的生物钟，任何一个细胞的真实年龄都可以根据这个生物钟估算出来。

接下来一个很自然的问题就是：有没有可能通过调整DNA生物钟，让细胞返老还童呢？

这个问题在2006年得到了部分解答。日本科学家山中伸弥找到了4个转录因子，可以通过调整DNA甲基化模式的方法让已经完全分化的细胞重新回到干细胞的状态。

不过，用这个方法让一个人返老还童是不可行的，因为一个成年人体内的每一个已分化的细胞都是有特定用途的，不可能让它们全都回到干细胞状态。于是，美国索尔克生物研究所的几位科学家于2016年尝试了一个新方法，只让这4个转录因子发挥几天的作用，然后将其关闭，希望它们能在延缓衰老的同时不会把所有体细胞都变成干细胞。这项实验获得了部分成功，实验小鼠确实变年轻了，但也更容易得癌症了。要知道，癌细胞本质上也是一种去分化的细胞，这4个转录因子早就被证明有可能诱发细胞癌变。

《重返20岁》剧照

哈佛大学遗传学家大卫·辛克莱尔（David Sinclair）看到了这篇论文，决定在此基础上做点改进。他通过检索发现，这4个转录因子当中的MYC能够导致癌症，而如果没有它的话，另外3个转录因子同样可以起作用，只是效率没那么高而已。于是他把MYC去掉，只用另外3个转录因子再做了一次实验，获得了成功。

这一次，辛克莱尔选中了小鼠的视神经系统。已知哺乳动物的神经系统很早就已发育成型，不可再生了，而青光眼就是因为视神经随年龄增长而老化，却又得不到更新而导致的。辛克莱尔及其同事们用另外3个转录因子在得了青光眼的小鼠身上做实验，发现小鼠的视网膜神经节细胞出现了再生的迹象，它们的青光眼症状也得到了极大的改善。

辛克莱尔将研究结果写成论文，发表在2020年12月2日出版的《自然》（Nature）杂志上。这是人类第一次成功地通过调节哺乳动物DNA的甲基化模式来逆转衰老，同时也没有诱发癌变。如果类似现象能够在其他组织或器官中重复的话，哺乳动物返老还童的梦想真的有可能实现。

《奇怪的她》剧照

已经有一家公司宣布和辛克莱尔合作，开始为临床试验做准备了。不过大家先别高兴得太早，因为抗衰老领域此前已经失败过太多次了，比如曾经红极一时的抗衰老神药白芦藜醇（Resveratrol）已经被证明是不管用的，而辛克莱尔正是白芦藜醇最大的幕后推手。

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