肠道菌群是乳腺癌转移扩散的重要参与者

人们对肠道菌群在健康和疾病中的作用越来越感兴趣，肠道菌群是指生活在肠道的数以万亿计的细菌、真菌、病毒、古细菌和原生生物的总称。这些微生物与宿主互惠共生，对我们的健康产生深远的影响。肠道菌群紊乱和特定细菌物种丰度的改变会增加许多疾病的风险，比如炎症性肠病、胃癌和结肠癌。过去的十多年里，越来越多的证据也表明，肠道菌群对健康和疾病的影响不只是局限在胃肠道，也影响胃肠道以外的许多器官和系统。

肠道微生物和乳腺癌之间的关系也越来越受到关注。乳腺癌是全球女性最常见的癌症，每8名女性中就有1名在一生中可能受到影响，也是女性癌症死亡的主要原因之一。前几天，我们讨论了乳腺癌与菌群之间的关系（详见：乳腺癌是如何与菌群扯上关系的？），乳腺和/或肠道微环境中的菌群失调在乳腺癌的发生中发挥着重要作用。

大多数乳腺癌（约65%）被诊断为激素受体阳性，这意味着它们的生长是由雌激素或孕酮等激素推动的。由于辅助激素治疗的有效性，与恶性程度更高的亚型比如三阴乳腺癌相比，激素受体阳性乳腺癌具有更好的短期预后。然而，被诊断为激素受体阳性乳腺癌的患者在肿瘤侵袭性和总体生存期方面存在异质性，有一部分患者在接受了5年的标准内分泌治疗后仍有复发的高风险。这种结果的异质性导致在最初缓解5年或更长时间后发生复发性转移性疾病的风险虽然小但持续存在。

乳腺癌转移扩散至远端淋巴结和肺部通常发生在乳腺癌进展早期。目前尚不清楚宿主免疫功能的内在差异是否有助于肿瘤细胞的早期扩散，但是淋巴结转移是复发性疾病最可靠的预测因素之一，并可以确定哪些患者可以从延长辅助激素治疗中获益。这种疗法减少了一些高危患者的晚期复发，但通常也会导致不良和潜在的严重副作用。那么，我们能不能找到一些早期或预先存在的影响乳腺癌转移的宿主内在因素呢？

我们知道，肥胖、遗传多态性、种族、饮食和长期使用抗生素等因素与乳腺癌的不良预后有关，而所有这些因素也都与肠道菌群平衡的破坏有关。肠道菌群是系统性先天和适应性免疫功能的宿主内在调节因素。菌群多样性的改变，即所谓的菌群失调，会影响系统性免疫环境，导致炎症介质的增加，这些炎症介质与多种疾病的不良预后有关，包括癌症。肠道菌群的破坏可以影响乳腺癌的发生风险，那么，肠道菌群失调是否也会促进乳腺癌的转移扩散呢？确实，在乳腺癌小鼠模型中，肠道菌群是乳腺癌转移的一个重要参与者。

肠道菌群失调增加乳腺癌的转移

抗生素可以破坏肠道菌群的平衡，研究人员选择使用抗生素诱导肠道菌群改变，来观察对乳腺癌转移的影响。首先，研究人员选择了一种可吸收的广谱抗生素组合。抗生素处理两周后，导致盲肠重量增加、菌群多样性降低、细菌从以硬壁菌门为主转变为以疣微菌门和变形菌门为主。从细菌属水平看，毛螺菌属、拟杆菌属和乳酸杆菌属的相对丰度减少，而阿克曼氏菌属、别样杆菌属、埃希氏菌属和志贺氏菌属的相对丰度增加，也就是说，抗生素处理后，肠道菌群严重失调。

在停用抗生素4天后，研究人员通过将肿瘤细胞注射到小鼠乳腺脂肪垫中构建了激素受体阳性乳腺癌小鼠模型。首先使用了一种转移能力较小的肿瘤细胞，抗生素诱导的菌群失调不会改变肿瘤生长动力学，但是肿瘤细胞向肺部、外周血和远端腋窝淋巴结的转移明显增加了；然后，研究人员又选择了一种更具侵袭性和转移性的肿瘤细胞，同样，肿瘤生长动力学没有改变，但是预先存在的肠道菌群失调导致肿瘤向肺部的扩散明显增加。因此，肠道菌群失调增加乳腺癌的转移，不依赖于肿瘤细胞自身的生长，也与肿瘤自身的侵袭能力无关。

也许有人要问了，这里所使用的是可吸收的抗生素，抗生素经吸收后到达身体各个部位，比如乳腺，可能直接促进乳腺癌的转移，不一定跟肠道菌群失调有关系吧？别着急，研究人员又使用一种不可吸收的抗生素组合重复了这一实验，这些抗生素直接靶向肠道菌群。同样，使用不可吸收的抗生素诱导的肠道菌群失调重现了与可吸收性抗生素类似的结果，也可以导致肿瘤细胞大量扩散到外周血和肺部。当然，这也并不能完全排除不可吸收的抗生素的间接影响，但是足以证明，靶向破坏肠道菌群就足以增加乳腺癌的转移扩散。

另一种确定是不是跟菌群失调有关的方法就是粪菌移植了。研究人员将经过抗生素处理的菌群失调的小鼠的盲肠内容物直接进行了移植。接受菌群失调小鼠盲肠内容物的小鼠，肿瘤细胞向外周血、肺部和远端腋窝淋巴结的扩散明显增加，而接受正常小鼠盲肠内容物的小鼠没有这样的现象。好啦，这下你该相信了吧，肠道菌群失调就足以增加乳腺癌的转移扩散。

肠道菌群失调是如何促进乳腺癌转移的呢？

1、肠道菌群失调导致乳腺内炎症和髓样细胞浸润增加

肠道菌群对于维持全身和局部的免疫平衡非常重要，因此肠道菌群失调可能会破坏乳腺组织的免疫平衡。

肠道菌群失调期间，血清和乳腺组织微环境中参与髓样细胞浸润的趋化因子都明显增加。因此，肿瘤和组织微环境之间的相互作用可能导致肠道菌群失调的小鼠持续的炎症和髓样细胞向这些组织的浸润。确实，在整个肿瘤进展过程中，有更多的髓样细胞，特别是M2样巨噬细胞浸润到乳腺肿瘤和癌旁正常组织。巨噬细胞是乳腺肿瘤微环境中最丰富的细胞类型之一。在患者中，肿瘤中巨噬细胞的增加与激素受体阳性乳腺癌患者的生存率显著降低相关。巨噬细胞增加血管生成，逃避抗肿瘤免疫，并促进肿瘤细胞向远端部位转移和扩散。因此，M2巨噬细胞的积累可能直接参与了肠道菌群失调诱导的乳腺癌转移增强。

乳腺内的炎症也会增加乳腺癌的易感性，因为患有乳腺良性肿瘤的女性中，那些后来发展成乳腺癌的患者的组织内炎症性巨噬细胞的比例要比那些没有发展成乳腺癌的患者高得多。与人类相似，在激素受体阳性乳腺癌小鼠模型中，在肿瘤发展的早期阶段，癌旁正常乳腺组织中发现了大量产生IL-6或精氨酸酶-1的炎症性巨噬细胞。靶向破坏肠道菌群的不可吸收的抗生素和菌群失调的盲肠内容物移植也可以增加乳腺内巨噬细胞浸润和炎症。总之，肠道菌群失调会促进炎症性髓样细胞向乳腺组织微环境的浸润，导致肿瘤和非肿瘤相关组织内免疫稳态的破坏和炎症。

2、肠道菌群失调增加乳腺肿瘤微环境的纤维化

肠道菌群失调可以导致一种更具侵袭性和更严重的疾病的演化，使用可吸收或不可吸收的抗生素或菌群失调的盲肠内容物移植诱导肠道菌群失调导致了肿瘤和组织微环境的显著纤维化。肿瘤细胞外基质和肿瘤微环境中胶原的沉积和硬化与肿瘤细胞向远端淋巴结和肺部的扩散增加有关。预先存在的肠道菌群失调导致癌旁正常乳腺组织和乳腺肿瘤内胶原沉积显著增强。此外，菌群失调小鼠肺部的胶原沉积也有轻微的增加。因此，在激素受体阳性乳腺癌中，肠道菌群失调可以导致与更具侵袭性的疾病相关的系统性变化。

系统和组织微环境内的炎症增强，肿瘤和癌旁正常乳腺组织内巨噬细胞浸润增加，乳腺组织、肿瘤和肺部的纤维化增加，这些都是与不良预后相关的乳腺癌特征，肠道菌群失调重现了这些特征，表明肠道菌群平衡的破坏导致组织和/或肿瘤微环境的改变，从而增加癌症的转移扩散。

带给我们什么思考？

肠道菌群的破坏会影响胃肠道以外的肿瘤的转移扩散，比如今天我们讨论的乳腺癌，因此，我们可以将肠道菌群视为一种内分泌腺，许多与肠道细菌活性相关的代谢物可以通过血液传播，并在体外被证明可以影响乳腺癌细胞和免疫细胞的功能。短链脂肪酸，比如乙酸、丙酸和丁酸，是肠道细菌在发酵难消化的碳水化合物时产生的。短链脂肪酸以及肠道细菌的其它代谢物，比如石胆酸和尸胺，可以影响乳腺癌细胞的线粒体代谢、凋亡、上皮间质转化（上皮细胞转换成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程）、侵袭和免疫细胞信号转导。肠道菌群也会影响雌激素和雌激素代谢物的生物利用率。肠道细菌的β-葡萄糖醛酸酶活性可以使雌激素及其代谢物去结合成游离形式，使其重新吸收，随后通过循环系统到达身体远端部位。

肠道菌群的组成在个体之间存在很大的差异，取决于许多因素，包括饮食、早期微生物接触和遗传背景等。现代社会，导致肠道菌群失调的因素有很多，比如高脂高糖的饮食、抗生素的使用、久坐不动的生活方式、压力山大的工作和生活等等，因此，了解肠道菌群失调对癌症发生和进展的影响十分重要。现在，在对乳腺癌患者进行手术或辅助治疗时，通常会开具抗生素以预防感染。例如，预防性口服抗生素通常用于减少多西他赛-环磷酰胺化疗期间发热性中性粒细胞减少的风险，这在化疗过程中被认为是安全的。然而，抗生素对肠道菌群的破坏可能会增加乳腺癌转移的风险，这就值得我们思考了。我们应该评估化疗期间使用抗生素对乳腺癌转移和复发风险的长期影响。

人类乳腺癌是一种高度异质性的疾病，即使在特定的肿瘤亚型中，也存在明显的发生、进程和转移的差异性。这里只是评估了肠道菌群失调对激素受体阳性乳腺癌转移扩散的影响，那么对于三阴乳腺癌或人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者的肠道菌群失调是否会导致相似的结果还需要进一步的研究。

此外，人类肠道菌群十分复杂，个体之间高度可变，存在动态平衡。因此，虽然乳腺癌小鼠模型为肠道菌群在乳腺癌转移中的作用提供了令人兴奋的新见解，但是要将这些发现直接外推人类乳腺癌患者中仍需要小心谨慎。

总的来说，肠道菌群对肿瘤转移的影响为了解乳腺癌转移的新参与者打开了新大门，为我们如何减轻乳腺癌的健康负担提供了巨大的潜力。肠道菌群失调是促进激素受体阳性乳腺癌不良预后的一个潜在的宿主内在因素，肠道菌群也将因此成为一种减少组织微环境中的促肿瘤炎症的潜在治疗靶点，以减轻乳腺癌的转移扩散和不良预后。

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