Science Advances：青春期是前额叶皮质小胶质细胞对认知发育有影响的敏感时期

前额叶皮质（PFC）涉及各种认知过程的“自上到下”的执行，包括决策和目标导向行为、注意力、认知灵活性和工作记忆。它的一个显著特征是它的长期成熟性，这种成熟发育持续了整个青春期，直到成年早期，并且是获得成熟的认知能力所必需的。

小胶质细胞是大脑内的驻留免疫细胞，除了其基本的免疫功能外，研究认为它具有重塑大脑神经环路和突触连接的作用，然而目前尚不清楚它是否能塑造与PFC功能相关的成熟认知能力的发育。

Urs Meyer教授团队据此进行了相关研究，发现在青春期短暂地耗尽PFC的小胶质细胞足以导致PFC相关的认知功能和突触结构发生长期改变，并于2022年3月在SCIENCE ADVANCES杂志上发表了题为“Adolescence is a sensitive period for prefrontal microglia to act on cognitive development”的文章。

1. 短暂性地耗竭PFC小胶质细胞的动物模型

该团队在小鼠6周时使用立体定位技术向小鼠PFC内侧单次注射氯屈膦酸二钠（CDS），可以发现小鼠PFC会出现选择性短暂性的小胶质细胞大量减少（图1.A和B），从注射后1天开始减少，5天达到峰值，10天恢复正常（图1.A）。同时RNA-seq的数据也证实了CDS注射可选择性地、短暂得减少小胶质细胞（图1.C）。

2. 青春期短暂的PFC小胶质细胞的缺乏

导致小鼠成年期出现认知损伤

该团队在小鼠12周时对小鼠进行PFC相关的行为学实验，结果显示，CDS注射小鼠相较于对照小鼠，出现明显的社会再认记忆受损（图2.A）、时序记忆受损（图2.B）以及环境恐惧记忆的消除受损（图2.C）。

3. 青春期短暂的PFC小胶质细胞的缺乏

导致小鼠成年期出现突触损伤

研究发现，在青春期注射CDS，小鼠小胶质细胞吞噬突触颗粒的能力会瞬时下降，但之后会回复（图3）。

然而之后在成年阶段，青春期CDS注射小鼠相较于对照小鼠，树突复杂性降低（图4.A），兴奋性突触（图4.B）和抑制性突触（图4.C）的密度降低，以及蘑菇状树突棘的数量减少（图4.D）。

同时，其自发的兴奋性突触后电流没有异常（图5.A），但其抑制性突触后电流的频率则增高（图5.B）。此外，对小鼠PFC各个亚区域注射CDS，然后进行和上述的认知实验，最后经过关联分析，发现PFC的前扣带皮质认知损伤和突触损伤呈现正相关。

4. 小胶质细胞缺乏后容易出现

认知和突触损伤的时间窗

该团队为了探索小胶质细胞缺乏后会出现认知和突触损伤的时间窗，分别又在12周（成年期）和4周（青春期前）小鼠注射CDS，发现成年期的小鼠注射CDS之后，虽然小胶质细胞会出现和青春期CDS注射小鼠一样的改变，但是并未发生和青春期CDS一样的认知和突触损伤。

而青春前期的CDS注射小鼠则出现部分认知行为损伤：社会互动实验、社会再认记忆以及时序记忆未发生损伤（图6.A和B），但是其环境恐怖记忆的消失出现异常（图6.C）。

同时，检测青春期前的CDS注射小鼠也发现，其成年突触结构中只有长细树突棘的数量降低，其余均未发生和青春期CDS注射小鼠一样的变化（图7）。

结 论

小胶质细胞的神经环路重塑和突触连接重构功能对于PFC的认知功能发育十分重要，鉴于PFC的发育成熟时间十分漫长，了解小胶质细胞究竟在什么阶段能够影响PFC的功能十分必要，可以为PFC相关的神经精神疾病的探索和治疗提出一些建议。

参考文献

Sina M. Schalbetter and et al. Adolescence is a sensitive period for prefrontal microglia to act on cognitive development. Sci. Adv. 8, eabi6672 (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abi6672.