第127期：磁共振灌注成像研究电休克治疗的抗抑郁作用机制

本期分享Leaver, A. M., et al. 于2019年发表在Biol Psychiatry杂志（影响因子：11.5）的一篇题为Mechanisms of antidepressant response to ECT studied with perfusion MRI的文献。

摘要

前言：尽管电休克治疗抑郁的机制尚不清楚，但是越来越多的证据表明，电休克治疗可以诱导重度抑郁症患者的神经可塑性。动脉自旋标记(ASL)功能磁共振成像(fMRI)追踪与脑功能相关的脑血流量（CBF）的绝对变化，这为用fMRI观察神经功能可塑性提供了一种潜在的有力工具。

方法：我们采用ASL-fMRI技术，在ECT治疗之前、两次ECT治疗后、完成ECT治疗指数之后（约为基线后4周）及6个月的长期随访后，对57例患者(总数57例，女性30例)分别测量了全脑血流量及对ECT治疗反应相关的局部脑区血流量。年龄和性别匹配的对照组也进行了两次扫描(总数36例，女性19例)，扫描间隔时间约4周。

结果：全脑血流量基线水平较低的患者更有可能对ECT治疗产生反应。不考虑临床结果后，所有患者的右前海马局部脑血流量在2次ECT治疗后和ECT指数后均增加。然而，ECT指数后海马CBF的增加在对ECT治疗无反应的患者中更为明显。ECT应答者显示在顶端ECT电极附近的丘脑背内侧和运动皮质的CBF增加，而额顶外侧区域的CBF减少。

结论：ECT可以诱导海马功能神经可塑性，这可能是先前报道的ECT导致海马体积增大的先兆。但是，海马内过度的功能性神经可塑性可能不利于积极的临床结果。相反，我们的结果表明，虽然海马的可塑性可能有助于ECT的抗抑郁反应，但是这也与癫痫生理相关的区域(包括丘脑-皮质网络)的平衡可塑性有很大的关联。

引言

电休克治疗是治疗重度抑郁症的有效干预手段，其有效率(50-80%)和有效时间(≤为1个月)均优于现有的其他治疗方法。ECT在2-4周内每隔2-3天用麻醉剂和肌肉松弛剂诱发一次可控的一过性癫痫发作，有时在ECT指标期之后进行维持治疗。虽然可以诱发全身性癫痫发作，但越来越多的证据表明，ECT可以在特定的大脑结构和网络中诱导结构和功能的神经可塑性，但是这些变化与治疗反应的关系尚不清楚。

越来越多的神经成像研究已经解决了涉及到整个大脑的ECT的神经效应。很多研究表明 ECT治疗可导致相关的海马体积增大，对ECT关于抑郁症患者海马体积减小和海马网络功能可塑性的报道经行了补充。在ECT的动物模型中，证明了电休克治疗可以促进神经营养效应，这种效应包括海马神经发生，这可能解释了人类的神经再生效应。然而，一个有争议的话题是在ECT治疗中，海马可塑性和抑郁症状改善之间的联系却很少被复制。此外，在其他几个大脑区域，包括ACC、丘脑、基底神经节和杏仁核，也发现了与ECT治疗相关的变化。因此，电休克疗法的抗抑郁机制仍然是难以捉摸的。

ECT研究中的一个关键问题是从那些与ECT的抗抑郁反应相关的效应中分析ECT的非特异性效应。虽然ECT治疗被认为是治疗难治性重度抑郁症的“黄金标准”，但并非所有患者都对ECT有反应；例如，仅有55-65%的患者在使用最优参数的右侧ECT时症状有所缓解。因此，在所有患者中，受ECT诱发癫痫所影响的大脑网络可能与支持改善抑郁症状的网络不同，或者说二者仅部分重叠。因此，先前报道的ECT相关效应可能不是临床结果的基础，而是反映了ECT的非特异性生理效应。

在目前的研究中，我们使用动脉自旋标记(ASL)灌注功能磁共振成像来跟踪与ECT相关的静息状态下的脑血流量(CBF)的绝对指变化(即“功能性神经可塑性”)，以及ECT的抗抑郁反应。ASL-fMRI的应用为现有的功能神经成像文献做出了一定的贡献，这种技术的应用具有一定的优势。最重要的是，ASL-fMRI提供了像正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)一样的大脑功能的绝对测量，但这不使用放射性示踪剂，并且具有更高的空间分辨率。由于ASL-fMRI提供了血流量的绝对度量(即2mL/min/100g)，与更广泛使用的血氧水平依赖(BOLD)的功能MRI相比，它具有显著的优势。在BOLD功能MRI中，相对度量(即任意单位)通过一下方式确定：A)活动和休息或基线条件之间BOLD信号的变化，B)BOLD时间过程中大脑区域之间的相关性来推断“功能连通性”。因此，ASL-fMRI特别适合于多时段纵向研究，在这些研究中，CBF的变化可以更直接地解释随着时间的推移大脑功能的变化。据我们所知，以前的ECT研究还没有用ASL-fMRI测量脑血流量的变化，因此我们的研究为该领域做出了新贡献。

在这里，我们用ASL-fMRI测量了接受ECT治疗的抑郁症患者和未接受治疗的非抑郁症对照志愿者的整体和局部脑血流量。我们报告了与ECT相关的CBF变化和在最初的2次ECT疗程和ECT“指数”治疗系列之后的治疗反应。我们假设，虽然无论ECT治疗效应如何，所有患者都会发生一些脑血流量变化，从这些脑区中将与积极抗抑郁的相关脑区分离出来。我们还探讨了急性变化和ECT指数后功能神经可塑性在随访6个月后保持的程度。最后，由于ASL-fMRI测量的CBF可以与组织含量相关，我们还探索了CBF和灰质(GM)可塑性之间的关系。

方法样本

患者(n=57)和人口学上相似的非抑郁症志愿者(n=36)知情书面同意参加这项加州大学洛 杉矶分校IRB批准的研究。所有患者都被诊断为经历了严重的抑郁发作(MDE；DSM-IV-TR)，并且治疗是难治的(即对2种及2种以上的抗抑郁药物治疗没有反应)。排除了患有精神或神经疾病的患者，或同时患有严重疾病的患者。所有患者在指数治疗前和治疗期间至少48-72小时停止精神药物(抗抑郁药和苯二氮卓类药物)，并且在治疗前6个月内没有接受神经调节治疗。对于健康志愿者，排除标准包括任何严重疾病史、神经紊乱史或精神紊乱史(迷你国际神经精神病学访谈)。

我们使用汉密尔顿抑郁量表(17项)、蒙哥马利·奥斯伯格抑郁评定量表和抑郁症状学快速调查表对患者的抑郁症状进行评估。因为这些量表的分数高度相关，因此，临床反应用综合分数来表示，综合分数计算为基线和ECT指数分数(三个量表的平均值)之间的平均比例变化。电休克治疗应答者是指在电休克治疗指数后的综合抑郁评分中下降了50%以上。先前的出版物包括与当前队列重叠的参与者，报告了与ECT相关的结构、功能和神经化学变化，以及认知测量的评估。

ECT研究方法

患者自愿参加这项研究，然后开始临床规定的右单侧ECT疗程。在这项自愿参加的MRI研究中，患者志愿者在加州大学洛杉矶分校雷斯尼克神经精神科医院接受了ECT(5000Q Mecta Corp)的临床处方疗程。治疗由ECT主治医师在住院或门诊环境中使用标准方案实施。简而言之，患者开始于右侧单侧导联放置(超短脉冲；5-6倍发作阈值)，但如果有临床指征，则过渡到双颞导联放置(2倍发作阈值)(表1)。使用短效麻醉和肌肉松弛剂，每周进行三次ECT治疗，平均治疗10.9次(SD=3.8)。根据临床测定，20例过渡到双侧电极放置(表1)。患者完成了4次MRI扫描：1)在第一次ECT治疗前24小时内(基线)，2)第三次ECT治疗前立即(基线后4天)，3)在临床确定的ECT指数系列之后(基线后4周)，以及4)ECT指数后大约6个月。非抑郁症志愿者大约相隔4周完成了两次核磁共振检查。图像采集与预处理

使用3T西门子Allegra扫描仪采集ASL功能和T1加权解剖图像。使用3T 西门子 Allegra扫描仪获得连续的ASL图像：60个体积(30个标签，30个对照)，4×4×7.5mm3分辨率，18个轴位切片，重复时间4000ms，回声时间16ms，标记时间2100ms，标记后延迟1000ms，95%占空比。在ASL序列中，受试者闭着眼睛休息。在每次治疗(2-4次)时还收集一次T1加权解剖扫描(MPRAGE)。首先对ASL图像进行运动校正(FSL；FMRIB，脑功能MRI)，然后使用ASL工具箱(27)中的简单减法对CBF进行量化。CBF图像配准到T1加权解剖扫描和MNI模板，包括使用SPM8(Wellcome Trust Centre For Neuroimage)插值到2x2x2mm3分辨率，并平滑(6 mm FWHM高斯核，FSL)。然后对图像进行切分，在每个切割层产生单个CBF图像，以供后续分析。在标准MNI归一化过程中，在SPM8中计算体状灰质体积(GMV)。通过检查，7个基线(3名患者，4名对照)和13名随访(10名患者，3名对照)ASL扫描被确定为质量较差(即敏感性伪影、切片伪影和/或整体CBF<20mL/100g/min)，没有进行进一步分析(表1)。在预处理和归一化之后，使用SPM8的GM模板(>20%的概率GM分类)掩蔽ASL图像，并确保公共视野(所有图像的ASL伪粗度值>100(27))。因为ASL-fMRI的视野没有包括所有受试者的整个小脑，所以这个分析没有包括小脑。对于每个ASL-CBF图像，通过在该掩码内平均体素CBF来计算全局CBF。GMV类似地通过对每个GMV图像的体素进行平均来计算。

统计分析

所有统计分析均在R(https://www.r-project.org).)中完成。使用lme4软件包实现线性混合效应模型。oro.nifti包用于体素分析。估计线性混合影响模型(LMM)中单个模型因素(例如，我们模型中的时间)的p值在统计学中是一个争论的问题。在我们的研究中，我们遵循了lme4R包开发人员的建议，并使用似然比测试来比较两个嵌套的LMM，其中从“空”模型中去掉了感兴趣的因素(即时间)。由似然比检验得到的值是渐近正态的；因此，使用卡方分布来导出感兴趣的因素(在我们的例子中是时间)对模型拟合的影响的p值。虽然我们在正文和图中报告了p值，但我们也在图S1中包含了目标和空模型的Akaike信息标准(AIC)的差异以供参考。

对于模型，为了简单起见，我们先验地构造了单目标统计模型。模型优化(例如，通过测试不同的算法、干扰因素等)对于涉及数千个单变量测试的体素分析来说是有问题的，因此，许多不同的优化模型的潜力都符合。未来的多站点和/或数据库研究，如最近建立的全球ECT MRI研究协作(GEMRIC)将能够更好地解决这些问题，但它们的经验性治疗超出了当前手稿的范围。

我们选择了可能对脑血流量和ECT的抗抑郁反应的神经生物学有最强影响的干扰模型项。选择年龄是因为它与CBF有很强的相关性。ECT的导联位置和治疗次数都会影响ECT的“剂量”，包括外加电流的数量和分布以及与癫痫相关的活动，因此也可能影响ECT的持久神经生物学效应。此外，在我们的样本(表S1)中，导线位置和治疗次数都与治疗过程中与症状变化相关的临床决定相关，因此在检查临床反应的神经生物学时应加以控制。生物性别显然与抑郁症相关，但它与CBF以及电休克和抑郁症相关的神经生物学的联系尚不清楚，因为研究不足；因此，生物性别没有包括在我们的分析中。未来样本量更大的研究将能够更好地解决性别和其他相关因素的作用。

分析组织内容物(即部分容积效应)对用ASL-fMRI量化的CBF的影响不一定是直接的。CBF定量本身对组织内容做出假设，因为灰质和白质的灌注曲线不同，即使在灰质面内，组织内容也可能因体素不同而不同(如当前研究中所使用的)。为了解决这个问题，我们使用了标准的CBF量化方法，假设单个组织分布，并解决了灰质体积在后统计分析中的潜在影响。

近年来，神经成像研究人员已经开始重新检查统计分析的方法，特别是关于体素测试。一个值得考虑问题是是平衡大样本所带来的I类和II类错误以及研究时产生的微小影响。无论是对标准方法的批评，还是对新方法的开发，都需要对各种MRI模式、预处理参数和统计模型进行广泛的测试。尽管未来应该考虑替代方案，但是我们的研究选择的阈值是在标准范围内。与此相关的是，在该领域中已经有关于p值与处理模型参数重要性的其他统计度量的效用的讨论。因此，为了完整性，我们还在图S1中包括了目标模型和空模型(即分别使用和不使用时间作为模型项)的Akaike信息标准(AIC)值差异的统计图。注意，被标识为统计显著的区域(即，图2和图3中的p(Corr)<0.05)中的所有AIC差值都大于2。

采用线性混合效应模型分析整体CBF，以抑郁症患者的时间(包括所有四个时间点的固定分类因素)和ECT反应(固定因素)为主要影响因素。滋扰因素包括年龄、ECT导联放置(右侧百分比)、治疗总数(固定因素)和受试者(随机因素)。后采用成对比较来评估患者的时间点之间以及患者和对照组之间的显著变化(干扰因素：年龄、总体GMV)。

局部CBF用两个综合线性混合效应模型进行分析，这两个模型特别针对假设与ECT和治疗反应最相关的神经生物学变化。这些变化是：(1)剧烈发生的变化(基线水平与2次ECT治疗后)，以及(2)在治疗后发生的变化(基线与ECT指数治疗后)。在这里，时间是感兴趣的固定因素，而干扰因素包括年龄、ECT指数后抑郁评分的变化、ECT导联放置、治疗总数(固定因素)和受试者(随机因素)。这些模型检验了ECT对大脑功能的影响，而不考虑抗抑郁的反应；因此，抑郁评分指数后的变化在这项分析中是一个干扰的变量。在这些体素分析中，使用随机电场理论应用p<0.05，体素阈值p<0.01。

在体素测试确定的簇中，特殊后感兴趣区(ROI)分析评估综合测试的结果是否受组织含量的影响。这些分析使用与上述相同的线性混合效应模型，但包括每个ROI的平均GMV(如上所述使用SPM8计算)作为额外的固定干扰因子。成对后ROI测试比较相关时间点之间的CBF；使用相同的线性混合效应模型将每个时间点与基线进行比较，以得出每个ROI的五个不同的测试。Bonferroni方法修正了在每个ROI上执行的测试次数。特别后的ROI测试还比较了不同时间点的GMV，也使用了相同的统计模型和Bonferroni校正，但每个ROI的平均CBF也作为干扰因素。

对于前面描述的综合分析所定义的每个区域，额外的ROI分析被应用于健康对照的CBF数据。首先，线性混合效应模型测量了健康对照组每个区域可能的CBF变化(基线与4周后相比)，年龄和GMV作为固定的干扰因素，受试者作为随机的干扰因素。第二，以年龄和GMV为固定干扰因素，比较正常人和抑郁症患者的脑血流量。

最后，探索性分析试图确定与抗抑郁药物反应相关的局部(体素方向)脑血流变化。在这里，我们按照受试者部分的描述，将抑郁症患者分为ECT应答者和无应答者。在这些分析中，我们使用上述相同的体素和后随机ROI统计测试，检查了基线和索引后CBF之间的变化。

结果

人口统计学和临床变量

电休克指数后抑郁评分显著改善(均为p<0.00001)，42名患者中有22名抑郁评分至少下降了50%，16名患者在任何症状清单上都符合缓解标准(表1；也参见表S1)。患者和健康对照组在年龄和性别上没有差异(p>0.05)。

全脑血流量

整体脑血流量在患者或对照组中没有随时间变化，在患者中也没有显著的按时间反应的交互作用(p>0.05，图1)。然而，总的效果是，ECT无效的患者脑血流量升高(p=0.02x10-14)。Figure1 见下图。

图1：全球脑血流量和对电休克治疗的应答者(R，黑色实线)和无应答者(NR，灰色虚线)的平均CBF是在治疗前(“0”)、2次治疗后或大约4天后(“+4d”)、ECT指数后或基线后约4周(“+4w”)和ECT治疗结束后6个月(“+6m”)测量的。健康对照志愿者(HC，开放的灰色圆圈)的整体CBF也被绘制出来，在基线和大约4周后测量(HC没有接受ECT)。误差条反映标准误差。B.根据ECT治疗后抑郁评分的变化，绘制每个患者的基线整体CBF。回归线突出了这些值之间的适度负相关，p=0.02。

在对应答者和无应答者分别进行的两两比较中(图1A)，与应答者(p=0.004)和健康对照组(p=0.027)相比，基线时无应答者的整体脑血流量升高，而基线的全脑血流量在应答者和对照组之间没有差异(p=0.541)。无反应者的全脑血流量在电休克指数后(与对照组p=0.027；与响应者p=0.06)以及在趋势水平的6个月随访中(与对照组p=0.056与响应者p=0.177)也升高。然而，在2次治疗后，应答者和无应答者之间的全球脑血流量没有差异(p=0.181)，表明在这个时间点，应答者的全球脑血流量急剧增加(p=0.003)。

在处理基线整体CBF和ECT反应之间关系的分析中，ECT指数后抑郁评分的变化与基线整体CBF相关(即，基线CBF较低的患者更有可能改善，图1B)。

局部脑血流量：2次ECT治疗后的急性变化

在所有抑郁症患者中，在两次ECT治疗后，发现右侧前海马的急性CBF增加，而在尾状核背侧发现CBF减少(图2)。先前的研究显示了杏仁核的ECT效应，但是结果似乎没有与杏仁核重叠(例如，图2A，左下图)。在控制GMV时，急性效应持续存在于事后ROI分析中。另外，其他时间点之间的成对比较显示，与基线测量相比，ECT指数后和指数后6个月，右侧海马前部CBF仍显着升高(图2B)。值得注意的是，在ECT指数之后，这个海马前区域的局部GMV增加了，这和先前对于这个数据集和其他数据集所示一致。然而，GMV在2次ECT治疗后并没有显著增加(图2C，左面板)。事后分析还表明，ECT指数后，双侧背侧尾状核急性脑血流量恢复到基线水平，这种一过性脑血流量下降伴随着一过性GMV的增加。表2中显示了这些分析和所有其他分析的坐标。图2见下图。图2:两种治疗后急性局部脑血流量变化。2次ECT治疗(橙色)后，CBF测量的基础脑功能在右侧海马前部增加，而在双侧背侧基底节(尾状体素、蓝色体素)减少。B&C分别为顶部(B)和底部(C)面板的A中所示的显著结果绘制了局部CBF平均值(根据全脑CBF校正)和局部GM体积平均值(GMV，根据全脑GM校正)。患者的数据用黑线绘制；开放的圆圈反映来自健康对照的数据。患者感兴趣的时间点之间的特殊后配对比较结果显示在每个图表下面(Bonferroni校正，p(Corr)<0.05)。

局部CBF和ECT指数后的变化

ECT指数后，右侧海马前部CBF增加(图3A)，比上述急性改变部位稍向后延伸。事后ROI分析表明，在控制GM含量时，ECT指数后CBF持续增加 (图3B)。相应的GM增加也发生在ECT指数之后，并在指数后维持6个月(图3C)。

双侧腹侧基底节CBF增加，与腹侧纹状体和苍白球重叠(图3A)。在这里，事后分析表明，当控制GMV时，指数后CBF持续增加(图3B)。随着时间的推移，这些脑区的GMV没有明显变化(图3C)。图3见下图。

图3：ECT治疗后局部脑血流量变化(ECT指数)。测量的基础脑功能在ECT治疗后(橙色)增加了三个区域，包括右前海马和双侧腹侧基底节区。B&C分别在顶部(B)和底部(C)面板绘制了三个未达到聚类级阈值的区域的局部CBF平均值(据全脑CBF修正)和局部GM体积平均值(GMV，据全脑GM修正)。黑线表示患者的平均值，开放圆圈表示健康对照的平均值，标准误差条表示两组的平均值。感兴趣的时间点之间的事后成对比较的结果显示在每个图的下面(p(Corr)<0.05，Bonferroni校正)。请注意，B中的CBF分析显示集群GMV，而面板C的CBF分析则相反。

探索与抗抑郁作用相关的局部CBF

在对ECT有反应的患者中分别针对局部CBF的探索性分析中，ECT指数后注意到双侧丘脑和左侧躯体运动皮质的CBF增加，而在外侧顶叶和额叶下部以及楔前皮质观察到CBF的减少(图4A)。这些影响在控制区域GMV的事后分析中持续存在。在ECT无反应者或对照组中，这些区域的CBF没有明显变化。值得注意的是，与无应答者和对照组相比，ECT应答者治疗前双侧丘脑的CBF较低。

相比之下，ECT无反应者在ECT指数后，右侧前海马和腹侧纹状体重叠的一大簇的CBF增加，而后扣带皮质和楔前下部的CBF减少(图4B)，无反应者的CBF在ECT指数后增加，而在后扣带皮质和楔前下部的CBF是减少的(图4B)。这些效应对组织内容物的影响是非常大的，并且这些效应在应答者或对照组中不会随着时间的推移而改变。图4见下图。

图4：探索性分析显示ECT治疗有反应组和无反应组治疗后局部脑血流量变化模式不同(ECT指数)。在ECT应答者中，ECT治疗后丘脑、脑干和左侧躯体运动皮质的CBF测量的基础脑功能增加(橙色)，右侧额叶和顶叶皮质的区域减少(蓝色)。下面每个局部CBF平均值值(针对全脑CBF进行了校正)被绘制出来，黑色实线表示应答者，灰色虚线表示无应答者，开放圆圈反映来自健康对照的数据。错误条标记标准错差。有统计学意义的(p(Corr)<0.05，Bonferroni校正)应答者随时间的变化用实心黑线绘制(R，顶部)；无应答者和健康对照没有随时间改变(N.S.)。无反应者在ECT指数后CBF显著改变的区域包括右侧海马和双侧腹侧基底节CBF增加(橙色)，后扣带皮质CBF减少(蓝色)。在右边，反应者的平均CBF(根据全脑值进行了校正)以黑色绘制，无反应者的平均CBF以灰色虚线绘制，健康对照的平均CBF以开放的圆圈绘制。同样，错误条反映标准错差。这些区域的显著配对测试显示在灰色虚线的无应答者的每个曲线图下方(p(Corr)<0.05，Bonferroni校正)；应答者和健康对照没有随着时间的推移而改变(N.S.)。

讨论

了解抗抑郁作用的机制对于开发更有效的抑郁症治疗方法至关重要。在我们的研究中，我们使用ASL-fMRI技术，这是一种强大而新颖的定量功能神经成像技术，用这种技术来研究ECT的抗抑郁机制。我们的数据表明，在所有患者中，无论抗抑郁作用的结果如何，ECT都与右前海马某个区域的CBF增加有关。值得注意的是，海马CBF仅在2次ECT治疗后急剧增加，并且似乎先发生于先前报道的相关GM增加。此外，在我们的研究中，海马和纹状体的高度可塑性与ECT的临床反应差有关，而成功的抗抑郁作用与背内侧丘脑和皮质区在内的其他结构的功能变化有关。综上所述，我们的结果表明，右侧颞叶ECT电极附近脑区(海马、纹状体)和顶端电极附近区域(背侧丘脑和皮层)的可塑性之间的平衡是右侧ECT治疗成功抗抑郁的关键(图5)。我们的结果还表明，过度的海马可塑性可能不是ECT抗抑郁的生物标志物。

图5：结果总结：ECT中平衡的长期神经可塑性效应。我们认为，与癫痫发作进展相关的三个众所周知的阶段-启动(绿色)、泛化(蓝色)和终止(红色)-脑区功能神经可塑性的平衡可能是ECT抗抑郁作用的一个指标。这张示意图总结了我们在ECT应答者中的研究结果，他们在右侧海马和躯体运动皮质(绿色)和丘脑皮质区域(蓝色)显示了CBF的变化。小脑(红色)没有被测量(如问号所示)，但在以前的研究中已经与癫痫终止有关，也可能在ECT中起作用。

ECT治疗后的全脑神经功能可塑性与局部神经功能可塑性的比较

在ECT中，通过放置在头部的电极短暂地施加交流电，以引发全身性癫痫发作，发作活动发生在整个大脑中。“成功的”ECT治疗通常被定义为诱发全身性癫痫，表现为在多通道脑电图和运动症状期间所有/大多数记录点高度协调的癫痫发作活动。然而，有关动物模型、癫痫患者和ECT的大量研究表明，在全身性癫痫发作期间测量的神经元活动在整个大脑中并不均匀。相应地，在我们的研究中，全脑CBF保持相对静止，而在所有患者的限定区域内，根据抗抑郁作用的反应，都发生了强烈的局部性CBF变化。

然而，全脑CBF与ECT治疗的结果相关。ECT治疗应答者治疗前整体CBF低于无反应者和 健康对照组，且治疗前全脑CBF与抑郁症状变化之间存在线性相关性。在最初的两次ECT治疗后，ECT应答者的全脑CBF也有短暂的增加。后一种效应支持之前的PET研究，该研究报告在ECT诱导的癫痫发作期间，全脑脑血流量增加，但是这项研究没有报道与抗抑郁反应的关系。然而，治疗前较低水平的全脑脑活动和成功的抗抑郁作用之间的这种潜在联系尚不清楚。降低基线的整体功能可以防止治疗过程中神经元的过度兴奋(这可能对细胞健康有害)，或者它可能使神经元在暴露于与ECT相关的电场和/或癫痫活动时有更大的反应能力。未来的动物研究将能够更好地在细胞水平上探索基线脑血流量和抗抑郁反应之间的这种假定关系。临床研究还可以探索在开始ECT治疗之前诱导整体大脑功能降低是否会增加成功抗抑郁的可能性。总的来说，我们的数据认为ECT的作用不是影响全脑的，而是影响抑郁和癫痫生理相关的特定大脑网络中。

海马可塑性与ECT治疗结果

与ECT治疗相关的文献中报道的最一致的发现是治疗后海马及其周围区域的结构可塑性增加，包括人类灰质的各种神经成像标记物的增加，动物模型中包括神经发生在内的细胞可塑性的增加，以及相关的神经功能可塑性的几个报告。我们的数据使用一种新的技术证实了这些发现；我们报告说，所有志愿者在右侧单侧ECT后，用ASL-fMRI测量的大脑活动在右侧海马前部增加(在更宽松的阈值下其影响是双侧的)。值得注意的是，仅在2次ECT治疗后脑血流量增加，明显先于该区域灰质体积的变化。这些神经功能改变可能与MRI无法解释的微结构改变同时发生，这可能也与炎症过程(与神经营养效应相关)有关。此外，当分别分析ECT无反应者和应答者的数据时，无应答者的海马CBF变化似乎更明显。以前的与人类神经成像相关的·研究报告了抑郁症状的改善与海马和/或周围皮质组织GMV增加之间的相关性或没有相关性(包括荟萃分析和大型分析)。因此，尽管我们的结果表明，当涉及到海马和其他腹侧结构(如纹状体)的神经功能可塑性时，其中更多的联系可能不是有益的，但是海马的可塑性和ECT的抗抑郁反应之间的联系仍然不明确。尽管在ECT相关的记忆障碍研究不够深入，但是海马的可塑性也可能是与其相关的。

因为癫痫相关脑区靠近颞叶电极，所以对电刺激相关的海马可塑性最简明的解释可能是癫痫发作活动的长期后果。与癫痫相关的文献表明，前内侧颞叶对癫痫活动高度敏感。SPECT研究表明，在ECT治疗开始时，颞叶前内侧的活动增加，这通常被解释为反映癫痫发作的启动。然而，在癫痫发作开始后，在ECT诱导的癫痫发作期间，其他地方的大脑活动也会发生变化，典型的变化包括丘脑和脑干活动增加，以及皮质活动的减少，这与我们在ECT反应者中报告的长期变化是一致的。考虑到目前癫痫神经生理学和抑郁性神经病理生理学模型的复杂性，海马不太可能是ECT抗抑郁反应机制的唯一(或者甚至是最关键的)组成部分。

丘脑背侧皮质区与ECT相关生理的关系

在我们的研究中，与无反应者和健康对照组相比，对ECT有反应的患者在治疗前丘脑CBF较低。这些丘脑CBF水平在ECT应答者接受2次ECT治疗后急剧增加，或“正常化”，并在6个月的随访中保持稳定。在动物模型中，丘脑被认为与全身性癫痫的发生有关，丘脑和/或丘脑皮质网络被认为在ECT过程中对全身性癫痫的发生起着重要作用，这可能是ECT成功抗抑郁的关键。在我们的研究中，反应者丘脑活动的急剧增加伴随着额叶和顶叶外侧区域皮质活动的减少，类似于SPECT研究中报告的模式，跟踪ECT期间全身性癫痫发作期间大脑活动的实时变化(丘脑和脑干增加，皮质减少)。显然，ECT治疗的应答者和无应答者都会出现全身性癫痫发作；在每次治疗期间都会密切监测这一情况。然而，我们的数据表明，癫痫泛化的持久神经可塑性效应(即，在ECT指数期间丘脑皮质网络的长期可塑性)在ECT应答者中可能更为明显。

ECT应答者在顶端电极位置的躯体运动皮质也显示出CBF增加，这在右侧ECT中恰好在中线的右边。我们小组和其他人报告了ECT和运动/补充运动区之间的联系，这可能和通常与抑郁症相关的意志缺乏和运动障碍症状有关(尽管复杂的目标导向和运动规划行为通常与更多的额部结构有关)。动物研究还表明，外侧躯体运动皮质对“点燃”(即电刺激引发癫痫活动)很敏感。考虑到我们报道的外侧躯体运动皮质的效应与顶端电极很接近，该区域CBF的增加也可能反映了顶端电极下方或附近启动的运动皮层癫痫活动的持久神经再生效应，和/或治疗过程中施加在顶端电极上的交流电的影响。

结论和局限性

综上所述，我们的结果提示，在右侧颞叶(海马、腹侧纹状体)和顶点(躯体运动皮质)电极附近，以及与癫痫泛化相关的区域(丘脑、皮层)，平衡的神经功能可塑性可能是积极抗抑郁的关键。相比之下，右颞叶电极附近区域(海马、腹侧纹状体)的“过多”可塑性可能不利于积极抗抑郁的结果。因此，尽管在ECT治疗期间每个电极上施加的电流分布可能是相似的，并且所有患者都经历了全身性癫痫发作，但ECT诱导的癫痫活动的区域分布和/或其持久的功能效应可能因对抗抑郁作用的反应的不同而不同(图5)。

我们的结果需要在独立的样本中进行进一步的实证验证，并使用互补的模型系统和技术。我们认为我们的结果反映了癫痫发作活动的长期影响；然而，未来在ECT诱导癫痫发作期间监测大脑活动的纵向研究(例如，高场EEG、SPECT、高分辨率PET-MRI)将能够直接评估这些关系，以及它们对抗抑郁反应的影响。这样的研究还可以解决治疗前大脑“状态”和ECT期间诱发的癫痫发作活动模式之间的关系。未来的研究可能会解决这些额外的限制。我们的样本是不同的，用来提高概括性和翻译价值，但需要更大样本量的多点研究来分析诊断、共病、ECT刺激参数、认知结果、抗抑郁治疗史和其他因素对ECT诱导的神经可塑性的潜在影响。在人类和动物模型中，小脑都与癫痫终止有关，但由于我们的视野没有完全捕捉到它，所以小脑被排除在我们的分析之外。具有改进的时空分辨率的新的ASL序列将有助于测量ECT对小脑和杏仁核等较小结构的影响。最后，我们的解释是具有前瞻性的(图5)。然而，除了ECT的持续表征之外，该领域还需要可测试的、机械的模型。我们提出这一解释的目的是为了给未来急需的研究提供信息。

参考文献：Leaver, A. M., et al. (2019). "Mechanisms of Antidepressant Response to Electroconvulsive Therapy Studied With Perfusion Magnetic Resonance Imaging." Biol Psychiatry 85(6): 466-476.

地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30424864/?from_single_result=Mechanisms+of+Antidepressant+Response+to+Electroconvulsive+Therapy+Studied+With+Perfusion+Magnetic+Resonance+Imaging&expanded_search_query=Mechanisms+of+Antidepressant+Response+to+Electroconvulsive+Therapy+Studied+With+Perfusion+Magnetic+Resonance+Imaging

供稿：科普与科研

审核：戴西件

排版：静静（小编）

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