这名患者的舍曲林是否需要加量？——证据回顾及临床建议｜文献述评
患者E，男，39岁，来精神科门诊就诊，诉近期几乎每天都感到情绪低落，缺乏兴趣，食欲下降，睡眠差，日常活动中无法集中注意力，缺乏精力和动力，并感到自责。诊断抑郁症，予舍曲林治疗并加量至100mg/d，同时转介至精神科药师门诊。
4周后的复诊中，患者报告对舍曲林耐受良好，心境有轻度改善，已经开始重拾兴趣爱好，每天规律吃两顿饭。然而，患者诉睡眠不佳的状况较前无显著变化；想报一个教育项目，但对自己注意力不集中的问题存在顾虑。患者询问，舍曲林继续加量能否进一步改善他的症状。
如何回答？
SSRI的量效关系：证据存疑
当抗抑郁药治疗无效或疗效不理想时，在推荐剂量范围内增加抗抑郁药的剂量，甚至超剂量用药，是临床中比较常见的做法；其出发点在于，抗抑郁药存在量效关系。然而，基于本文作者对既往相关文献的回顾，现有证据并不确切，上述观点存疑。
具体而言，本文作者回顾了三项探讨高剂量SSRI量效关系的研究，结果简要总结如下：
表1 本文作者回顾的三项研究及其主要结论（Tran AN, et al. 2021）
Adli等评估了三类研究：高剂量SSRI治疗难治性抑郁的研究，不同剂量之间进行比较的研究，以及评估中剂量SSRI治疗失败后换用高剂量的血药浓度监测（TDM）研究。作者的结论是，SSRI在较高的剂量下呈现平缓的量效关系，即在最高有效剂量（MED）的基础上继续加量并不会进一步提升疗效，反而会带来更多的副作用。作者建议，将更高剂量留给那些标准治疗（如常规增效治疗）失败的患者。
Ruhe等评估了探讨SSRI加量的8项随机对照研究及3项系统综述和meta分析，涉及帕罗西汀、氟西汀和舍曲林。作者指出所有入组研究均存在方法学上的局限性，并对其中一项研究进行了探讨——如果将该项研究中因副作用导致停药的患者排除，那么SSRI加量似乎还是有益的。作者的观点与Adli等类似，即「加量换疗效」的证据总体上并不确切，而加量无疑（undoubtedly）会造成更多的副作用。
Hieronymus等开展的针对成年抑郁患者的mega分析发现，特定SSRI，包括西酞普兰、帕罗西汀及舍曲林，存在一定的量效关系模式。本项分析纳入了上述药物所有由药厂资助的急性期固定剂量安慰剂对照研究，共2,859名患者，并将SSRI的剂量分为「low」（西酞普兰10-20mg/d、帕罗西汀10mg/d、舍曲林50mg）和「optimal」（西酞普兰40-60mg/d、帕罗西汀20/30/40mg/d、舍曲林100/200/400mg/d）两组。
作者的结论是，上述抗抑郁药在「low」剂量时的疗效已显著优于安慰剂，但不及「optimal」剂量。作者还指出，帕罗西汀在20mg/d、西酞普兰在40mg/d、舍曲林在100mg/d时分别达到量效关系的平台。本项研究的一个局限性在于未比较高剂量与低剂量SSRI的耐受性。
一线抗抑郁药的最佳剂量——柳叶刀子刊重磅研究 | 研究速递
2019-06-10
再探SSRI的量效关系——一项基于直接比较的meta分析 | 研究速递
2020-09-29
SSRI为何缺乏线性量效关系？来自5-HT1A自受体的一种解释 | 专家视角
2020-10-30
其他抗抑郁药
Adli等发现，一项高剂量研究及数项剂量间比较研究支持文拉法辛的量效关系。米氮平缺乏相关研究。针对安非他酮的唯一一项固定剂量研究不支持该药的量效关系。
研究者还指出，从疗效角度出发，处方较高剂量的三环及四环类抗抑郁药可能是合理的。尽管缺乏直接探讨两类药物量效关系的证据，但基于剂量比较研究及TDM研究，作者支持阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、地昔帕明、去甲替林及马普替林加量。
重要考虑
具体抗抑郁药的药代及药效动力学差异可能与评估量效关系时结果的不一致有关。CYP同工酶的遗传多态性，主要是CYP2D6、CYP2D19，可直接影响抗抑郁药的血药浓度。同一剂量用于不同患者时，既可能有效，也可能无效，甚至造成中毒。三环类抗抑郁药的血药浓度窗较SSRI更窄，药代及药效动力学差异的影响可能更大。
推荐剂量范围内，较高剂量抗抑郁药的疗效是否优于较低剂量，研究结果并不一致；至于超出推荐剂量范围使用抗抑郁药，目前几乎没有指导意见。然而在临床实践中，医生可以结合来自既往个案的证据，考虑具体抗抑郁药的药代动力学参数及具体患者的遗传药理学因素，在可接受的范围内进行加量，包括超过FDA批准范围的剂量。
病例后续
通过回顾证据及患者的改善情况，精神科药师建议将舍曲林加量至150mg/d，同时密切观察。
文献索引：Tran AN, Ishino R. Antidepressants: Is a higher dose always better? Current Psychiatry. 2021 March;20(3):39-42 | doi:10.12788/cp.0102