多巴胺激动剂调药时，谨防撤药综合征！

导读

多巴胺受体激动剂是帕金森病治疗中的一类常用药物。使用多巴胺受体激动剂的患者可能会由于明显副作用，需要逐渐减量或停药。然而，有近1/5的帕金森病患者在药物减量中会出现多巴胺激动剂撤药综合征（DAWS）。本文将对这一临床情况进行全面介绍，以期让大家能够更安全地调整用药。

初步了解DAWS

多巴胺受体激动剂是帕金森病早期的一线治疗药物，然而，鉴于其幻觉、认知功能改变和冲动控制障碍等副作用，一些患者可能需要减少药物剂量或停药。关于多巴胺激动剂应当如何停药，目前没有具体的指导原则。

不同患者在药物减量时表现出的耐受性也有所不同。一些患者在调整用药中没有任何异常，有些患者会出现短暂的运动症状恶化，这时加入另一种药物可能有所帮助。还有一部分患者出现躯体和精神症状，如激动、焦虑、多汗和药物渴求，而只有在给予多巴胺激动剂后，这种症状才会缓解。最后这种情况在2010年首次提出，被称为多巴胺激动剂撤药综合征（DAWS）。

尽管DAWS具有一定的普遍性，但相关文献很少，目前仍然未能得到人们的广泛认识。本文将综合介绍DAWS的现有知识要点，并为具体管理提出建议。

DAWS的临床表现

Rabinak和Nirenberg于2010年首先描述了5名帕金森病患者的DAWS，这些患者由于冲动控制障碍而调药，但在减量期间出现了严重的非运动症状。在此介绍该报道中的2例病例。

病例1

67岁女性，有6年的帕金森病病史，服用普拉克索5 mg/d，左旋多巴600 mg/d，恩他卡朋1200 mg/d。由于冲动控制障碍，患者将普拉克索减量至4 mg/d，此时她出现了严重的焦虑和烦躁。

最初认为这种症状与药物不足有关，然而增加左旋多巴的剂量并没有改善她的症状，而是引起了异动症。此后，患者的症状加重至每日剧烈的惊恐发作以及全身疼痛，司来吉兰、抗抑郁药、抗焦虑药和认知行为疗法治疗均无效。

作为一种临时措施，将普拉克索恢复到原来的剂量后，症状出现了明显改善。随后再次尝试减量时，患者又出现了类似精神症状的复发。由于严重的DAWS，尽管会有冲动控制障碍的问题，最终患者决定仍然使用普拉克索治疗。

病例2

61岁女性，同样由于冲动控制障碍而接受普拉克索减量治疗。这例患者的运动症状较轻，使用的药物包括普拉克索4.5 mg/d和左旋多巴300 mg/d。患者在7周内将普拉克索减量至3.0 mg/d，同时左旋多巴剂量增加到600 mg/d。

尽管如此谨慎，患者仍然出现了严重的焦虑、抑郁、失眠等症状。同样地，将普拉克索剂量增加到原来的水平可以让这些非运动症状得到改善。患者数次尝试普拉克索减量，但却出现了反复的戒断症状。尽管如此，患者还是在数年间将剂量缓慢减至0.25 mg/d。患者的冲动控制障碍仍然存在。

症状小结

可以看出，上述两例患者的共性是明显的精神症状，与多巴胺激动剂戒断时间密切相关，左旋多巴和精神药物治疗无效，多巴胺激动剂补充后则迅速改善。目前为止，精神症状是DAWS最常见的表现，其中激越是最常见的症状。除精神症状外，患者还可能出现失眠、日间疲劳和自主神经症状，如多汗、恶心呕吐、潮热、全身疼痛等。

DAWS的起病时间各不相同，可能在刚开始药物减量时就出现，也可能出现在减量中期或后期，不过DAWS和撤药总存在一种密切的时间关系。虽然抑郁和焦虑可能是帕金森病患者常见的非运动症状，不过症状与调药之间的时间关系是确定症状真正原因的重要线索。

根据既往的报道，DAWS的严重程度可能比想象中要重。一些患者具有自限性，最后可以完全停用多巴胺激动剂，另一些患者的戒断症状则可能持续数月至数年。

发生率与危险因素

据既往文献报道，在多巴胺激动剂减量或停药的帕金森病患者中，DAWS的发生频率大约在15%～19%之间。有趣的是，DAWS的发生频率似乎与多巴胺受体激动剂减量的速率无关。到目前为止，DAWS主要在帕金森病患者中出现，在不宁腿综合征中目前仅有1例报道。

一些研究已经证实，冲动控制障碍的存在和高剂量多巴胺激动剂是DAWS的重要危险因素。据推测，这些患者可能对各种成瘾综合征的易感性有所增加。目前认为，多巴胺激动剂≥150 mg左旋多巴等效日剂量（LEDD）与DAWS风险较高有关，相当于普拉克索≥1.5 mg/d，罗匹尼罗≥7.5 mg/d，罗替戈汀≥5 mg/d。一些研究还认为，多巴胺激动剂和总多巴胺能药物累积暴露也与DAWS相关。

近期有研究认为，既往接受过脑深部电刺激（DBS）可能增加DAWS的风险。在没有冲动控制障碍、DBS史、多巴胺受体激动剂LEDD≥150mg时，发生DAWS的概率为3%；而这3个因素中存在1种，DAWS概率上升至30%；存在2个因素时概率上升至70%，3个因素同时存在时概率高达92%。

目前人们还没有发现其他人口统计学因素（如年龄、性别、种族等）与DAWS的发展有关。然而一项研究显示，冲动控制障碍患者的吸烟史增加了DAWS的可能性，这再次成瘾易感性的问题。此外，目前没有发现DAWS与任何特定类型的多巴胺激动剂相关。

如何防治DAWS？

由于神经科医师甚至运动障碍专家对DAWS的认识不够充分，DAWS很容易被误诊为用药不足或剂末现象。及早识别DAWS的危险因素和症状，是预防和管理的重要策略。

由于冲动控制障碍和更高的多巴胺激动剂剂量是已得到确定的DAWS危险因素，因此，强烈建议慎用大剂量多巴胺激动剂，同时对高危患者进行严密监测。尽管没有明确的证据证明药物减量的速度会影响DAWS的风险，但还是推荐尽可能慢地减量，特别是对于那些高剂量用药的患者。

在开始多巴胺激动剂减量之前，医生应当和患者与家属详细讨论潜在的副作用和并发症，包括DAWS。同时，应当在高危患者每次就诊时对冲动控制障碍和DAWS的征兆进行评估。

在DAWS的治疗方面，目前还没有标准的方案或正在进行的临床研究。以往的经验显示，左旋多巴、抗抑郁药、抗焦虑药、阿片类药物、抗癫痫药物和认知行为疗法都不能为患者带来理想的获益。目前缓解DAWS症状的唯一方法是，冒着多巴胺激动剂原始副作用恶化的风险，恢复或增加多巴胺激动剂的使用。

总结

DAWS是与多巴胺激动剂减量相关的帕金森病并发症之一。尽管这种现象普遍存在，但人们对此的认识仍然有所欠缺，并且目前仍然缺乏对此的合理治疗方案，仍需更多研究数据来进一步阐明其危险因素和治疗策略。关于DAWS的相关要点可以参见下表。

医脉通编译自：Yu X X, Fernandez H H. Dopamine agonist withdrawal syndrome: A comprehensive review[J]. Journal of the Neurological Sciences, 2017, 374:53.