Nature｜改造致幻剂以治疗药物成瘾及抑郁症
撰文 | 陈文强 (哈佛医学院博士后)
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武侠小说中，一直以来都有一门凌驾于绝世神功之外的存在——毒药。金庸小说中荡气回肠的一幕即杨过在绝情谷时中情花剧毒，一旦思念心上人则加速情花毒发作，而另一种同样有剧毒的植物断肠草，则正好是情花的克星。武侠小说的情节尽管虚构成分居多，却也有现实来源。中国古代一直都有众多关于毒药的成语——以毒攻毒、毒药苦口，是药三分毒等，这也侧面说明我国中医治疗中的辩证施治的重要意义。2020年9月公布的未来科学大奖的“生命科学奖”便颁布给张亭栋和王振义两位教授，以表彰他们发现三氧化二砷和全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病的治疗作用，其中三氧化二砷即为俗称的砒霜（专家点评Cancer Cell丨 卢敏等实质性获得靶向药物的圣杯—— p53突变体复活剂）。
神经精神系统药物中具有明显毒性的药物众多。上个世纪四五十年代兴起的麦角酰二乙胺(Lysergic acid diethylamide, LSD)及裸头草碱 (psilocybin)这些天然或半合成化合物，具有强烈的精神活性，因此掀起了人们的大量兴趣以研究其是否可以用于临床治疗疾病【1】。随后在七十年代，这些化合物的潜在滥用潜能引起了广泛担忧，使其应用受限。而近年来，越来越多的研究表明，LSD、裸头草碱、伊博格碱这些俗称的“致幻剂”实际上能用于多种难治性精神疾病的治疗，如难治性抑郁症、创伤后应激障碍、晚期癌症患者的焦虑症等【2-4】。这也说明，改造这些致幻剂以减轻致幻效能及其他副作用具有重要的科学意义。
2020年12月9日，来自美国加州大学戴维斯分校的David Olson团队的研究人员在Nature杂志在线发表了题为A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential的研究论文，在具有抗成瘾作用的致幻剂伊博格碱的基础上，通过功能导向合成策略，鉴定出伊博格碱化学结构中几个具有关键治疗效果的药效基团，在此基础上合成了水溶性、非致幻性及无毒的伊博格碱类似物Tabernanthalog (简称TBG)，随后通过药理学评价发现TBG能通过增加突触可塑性来降低觅药行为，还能产生抗抑郁药样效应。这些结果证明，通过改造致幻剂化学结构，能得到更安全、非致幻性的新化合物以用于疾病治疗。
首先，为了解伊博格碱的哪些化学基团参与其致幻效应，研究人员对伊博格碱的化学结构进行分析 (图1)，发现三个关键结构——吲哚环、异喹核苷 (isoquinuclidine)及四氢氮杂卓 (tetrahydroazepine)，通过系统性“删除”关键基团可揭示具有关键致幻效应的化学基团。在一系列化合物中，研究人员重点关注两个化合物13 (代号为IBG)及化合物18 (代号为TBG)，这两个化合物均可通过一步法合成，因此可快速生产。
图1. 伊博格碱类似物的功能导向合成策略为评价IBG和TBG的致幻效应，研究人员使用小鼠甩头实验 (阳性药为5-HT2A激动剂5-MeO-DMT)，发现IBG和TBG均能显著降低甩头频率 (图2a)。由于心肌毒性是伊博格碱的主要副作用，研究人员接下来在离子通道水平 (图2b)及斑马鱼整体水平 (图2c)证实了IBG和TBG能显著降低心肌毒性，同时在斑马鱼发育模型上未发现明显形态毒性 (图2d)。为评价IBG和TBG的靶标，研究人员进行了一系列5-HT和阿片受体的功能测试发现了IBG和TBG对人及小鼠5-HT2A受体表现出强激动剂活性，对81个潜在靶标的安全性筛选试验发现TBG对5-HT2受体表现出高选择性。
图2. TBG的体内体外毒性研究由于研究人员证实了TBG比伊博格碱安全性更高，接下来需要研究的是TBG对神经元结构可塑性的影响。神经元结构Sholl分析发现TBG以5-HT2A受体依赖方式促进树突分枝生长 (图3a-b)。此外，研究人员发现TBG可在体外皮层培养细胞水平促进树突棘生长 (图3c-d)，这一效应也可通过在体双光子钙成像得到验证(图3e)，此外，TBG仅增加树突棘生成，却对树突棘消减没有影响，这些效应与氯胺酮类似。这些结果均说明TBG可促进神经可塑性。
图3. TBG可促进神经可塑性大脑结构可塑性的增加通常是众多抗抑郁药的机制之一，包括氯胺酮在内的多种药物具有这一机制。因此，研究人员接下来想要弄清楚的问题是，TBG是否具有抗抑郁样潜能。研究人员使用7天的不可预知温和应激模型(UMS)后的小鼠强迫游泳表现来评价TBG的抗抑郁样潜能 (图4)，发现应激后的行为绝望样表现能被高剂量TBG (50 mg/kg)逆转，而不能被低剂量TBG (10 mg/kg)逆转，因此后续行为实验均应用TBG高剂量进行。有意思的是，笔者注意到，原文补充数据图6提及，高剂量50mg/kg下的TBG在条件性位置偏爱模型中表现出位置厌恶效应 (place aversion)。此外，研究人员也直接比较了TBG和氯胺酮在强迫游泳模型中的抗抑郁样表现，发现TBG在给药24小时后表现出和氯胺酮接近的抗抑郁样效应，而氯胺酮这一效应更持久，能持续一周。需要注意的是，本研究并未检测抑郁症的另一核心表现“快感缺失”。
图4. 使用不可预知温和应激模型发现高剂量TBG具有抗抑郁样潜能最后，研究人员需细致评价TBG的成瘾潜能。研究人员首先评价了TBG对于酒精摄入的影响。研究人员为模拟人类酗酒(binge-drinking)行为，在小鼠上采用酒精双管选择实验进行了长达7周的酗酒实验，在该模型建立的前5天，每次摄入酒精前3个小时注射TBG，发现TBG可显著降低酒精摄入量，而不影响摄水量 (图5)。有意思的是，这一效应在蔗糖偏好模型中无效，证明TBG能选择性降低酒精摄入。
图5. TBG能在小鼠酗酒模型中急性降低酒精摄入量及酒精偏好度研究人员接下来使用大鼠自身给药 (self-administration)模型来评价TBG对海洛因成瘾三个阶段的效应：自身给药期、消退期及线索点燃期。研究发现，当在自身给药期间给予TBG、在消退期或线索点燃前给予TBG均能有效降低海洛因觅药行为 (图6)。另外，TBG还能在这三个时间点显著降低蔗糖自身给药的寻赏行为。同时，研究人员还发现，单次给予TBG产生的抗成瘾效应能持续12-14天之久。
图6. TBG在自身给药模型上能降低海洛因正如许多研究提示的，对奖赏、焦虑及觅药行为的神经环路产生效应的化合物通常能对包括抑郁症、创伤后应激障碍及药物滥用等神经精神系统障碍产生治疗效果。这些化合物应该能修正这些疾病的病理基础，从而产生持久疗效，而非引起这些症状。许多致幻剂因为能促进前额叶皮层神经元的结构和功能可塑性，从而对一些严重的神经精神障碍发挥持久的治疗效果。
笔者注意到，去年的一篇Science文章曾报道氯胺酮产生的持久抗抑郁效果可能与其对前额叶皮层树突棘生成的效应有关【5】。此外，去年还有一篇Nature文章报道了致幻剂3,4-亚甲二氧甲基苯丙胺 (MDMA，俗称”摇头丸”)单次注射后能重新打开成年小鼠社交奖赏学习的关键临界期，提示了MDMA辅助精神疗法能帮助治疗创伤后应激障碍患者【6】。笔者看到上个月一篇最新报道【7】也关注到了同样的机制，如前面提到的致幻剂裸头草碱，在大鼠上单次给予裸头草碱能引起前额叶皮层和海马区域神经可塑性相关的基因表达，同样也提示这一快速促可塑性效应可能是多个致幻剂的共同机制之一。将来需要有更多的研究来揭示致幻剂对大脑神经元产生的结构可塑性效应是否与其行为效应具备关键因果关系。
尽管这些研究为我们揭示了致幻剂潜在的治疗效果，从机制研究上给科学家们提供了新的思路，笔者必须需要指出的是，改造并利用这些具有潜在社会、生理及心理危害性的“毒物”为“药物”需要尤其谨慎。从学术期刊的科学研究报道到现实法律法规及临床应用之间，我们仍然需要看到遥远的距离，需要一步一步、脚踏实地走过去。
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参考文献
[1] Manzano-Nieves & Liston. Nature(2020) DOI: 10.1038/d41586-020-03404-z
[2] Carhart-Harris, R. L. et al. Lancet Psychiatry 3, 619–627 (2016).
[3] Mithoefer, M. C., Wagner, M. T., Mithoefer, A. T., Jerome, L. & Doblin, R. J. Psychopharmacol.25, 439–452 (2011).
[4] Ross, S. et al. J. Psychopharmacol. 30, 1165–1180 (2016).
[5] Moda-Sava, R. N. et al. Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science364, eaat8078 (2019).
[6] Nardou, R. et al., Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA. Nature569: 116-120 (2019)
[7] Jefsen, O.H. et al. Transcriptional regulation in the rat prefrontal cortex and hippocampus after a single administration of psilocybin. J Psychopharmacol (2020).