2018-2019年12项最佳精神病学研究发现【下】
医学知识的增长速度比以往任何时候都快，临床医生需要一个系统或方法来帮助他们分类和评估新信息的质量，然后才能将其应用于临床护理。如果没有这样一个系统，当面对大量的信息时，我们大多数人倾向于选择最初或最容易获得的信息，而不考虑这些信息的质量。结果，使用低质量的信息影响了我们提供的护理的质量和结果。
为了对最近发表的可用于临床的研究进行分类和评估，第一作者(SAS)使用了以下3步法：
1、检索2018年7月1日至2019年6月30日期间发表的关于临床应用的研究结果的文献。
2、询问专家意见，其中包括美国精神病学系主席协会、美国社区精神病学医师协会、美国精神病学管理人员协会、北卡罗来纳精神病学协会、精神病学促进小组以及许多其他同事。询问他们：“在2018年7月1日至2019年6月30日发表的文章中，您认为哪些已经影响/改变了精神病学的临床实践?
3、在发表后的评论中寻找评价，如NEJMJournal Watch、F1000 Prime、循证心理健康、同行评审期刊的评论和其他来源。
研究人员根据其临床相关性/适用性选择了12篇文章。在第一部分中，我们简要介绍了前6篇文章（2018-2019年12项最佳精神病学研究发现【上】「研究汇总」），今天我们综述剩下的6项，这些文章排列的顺序是随机的。
7. Han LKM, Aghajani M, Clark SL, et al.Epigenetic aging in major depressive disorder. Am J Psychiatry.2018;175(8):774-782.
鉴于重度抑郁症(MDD)与衰老相关疾病风险增加的关系，Han等人通过DNA甲基化模式检测了MDD是否与血液中较高的表观遗传衰老相关。他们还研究了MDD的临床特征是否对这些模式有进一步的影响，以及这些发现是否在脑组织中复制。
随着年龄的增长，DNA中的甲基化区域会发生变化。Han等人利用这些年龄敏感的差异甲基化区域，通过从血液和大脑在内的各种组织中提取的DNA，来估计实际年龄。
研究设计
作为荷兰抑郁与焦虑研究(NESDA)的一部分，该研究纳入了811名MDD患者和319名无终身精神障碍且抑郁症状低的对照参与者(抑郁症状学量表得分<14)。
通过问卷调查和精神病学访谈来评估MDD的诊断和临床特征。使用NEMESIS儿童期创伤访谈对儿童期创伤进行评估，其中包括一份结构化的儿童期创伤暴露清单。
使用811名MDD患者和319名对照组参与者血液中的所有甲基化位点，来估计DNA甲基化年龄。针对社会人口统计学特征，生活方式和健康状况对分析进行了调整。
使用74例MDD患者和64例对照者的死后大脑样本进行复制。
结果
与对照组相比，MDD患者的表观遗传年龄显著更高(Cohen’s d=0.18)，这表明MDD患者在生物学上比他们相应的实足年龄更大。在整个样本中，随着症状严重程度的增加，存在显著的剂量效应。
在MDD组中，表观遗传的衰老与儿童期创伤呈正相关且具有显著水平。
在死后大脑样本的独立分析中复制了病例-对照的差异。
结论
这些发现表明，与没有MDD或童年创伤的人相比，MDD患者和有童年创伤史的人在生理上可能衰老得更快。这些发现可能代表了衰老的生物标记，并且有助于识别可能从早期和强化干预措施中受益的患者，以减少MDD的躯体共病。
该研究提出了MDD可能与表观遗传年龄加速相关的可能性。然而，它只是指出了关联。对于这种相关性还有其他可能的解释，包括共同的风险因素等。
8. Wu YC, Tseng PT, Tu YK, et al.Association of delirium response and safety of pharmacological interventionsfor the management and prevention of delirium: a network meta-analysis. JAMAPsychiatry. 2019;76(5):526-535.
谵妄很常见，且常被误诊。它在住院的老年患者中尤其普遍。一些药物被认为在治疗或预防谵妄方面有作用。但是，仍不确定哪些药物能提供最佳的缓解率，最低的谵妄发生率和最佳的耐受性。为了找到这些问题的答案，Wu等人回顾了评估各种谵妄药物的研究。
研究设计
研究人员对随机对照试验(RCT)进行了系统回顾和网络荟萃分析，研究了用于治疗或预防谵妄的各种药物。
分析包括58个随机对照试验。在这些研究中，20个RCT共1435名参与者比较了谵妄治疗的治疗效果，38个RCT共8168名参与者检查了预防措施。
进行网络荟萃分析，以确定一种或多种药物组合是否优于安慰剂或广泛使用的药物。
结果
与安慰剂/对照组相比，氟哌啶醇联合劳拉西泮治疗谵妄的有效率最佳。
在谵妄预防方面，接受雷美替胺、奥氮平、利培酮或右美托咪定治疗的患者，其谵妄发生率明显低于接受安慰剂/对照治疗的患者。
与安慰剂/对照组相比，没有任何一种药物治疗与全因死亡风险显著相关。
结论
氟哌啶醇联合劳拉西泮可能是治疗谵妄的最佳方法，雷美替胺可能是预防谵妄的最佳药物。用于治疗或预防的任何药物干预措施均不会增加全因死亡率。
然而，网络荟萃分析涉及无法直接进行的治疗比较推断。正如Blazer所指出的，这项研究的两项发现(氟哌啶醇+劳拉西泮是治疗试验中一个独特的干预手段，而雷美替胺是一种独特的预防干预手段)，似乎都是由Wu等人审查的58项研究中的两项驱动的。Wu等人还警示说，这两种干预手段的有效性需要进一步研究。
9. Simpson TL, Saxon AJ, Stappenbeck C, etal. Double-blind randomized clinical trial of prazosin for alcohol usedisorder. Am J Psychiatry. 2018;175(12):1216-1224.
虽然一些证据表明，大脑中去甲肾上腺素能活动的增加参与了酒精使用障碍的发作和维持，但目前用于治疗酒精使用障碍的药物并没有针对去甲肾上腺素能通路。在一项RCT中，Simpson等人测试了哌唑嗪（α-1肾上腺素能受体拮抗剂）治疗酒精使用障碍的情况。
研究设计
在这项为期12周的双盲研究中，92名酒精使用障碍患者被随机分配接受哌唑嗪或安慰剂治疗。患有创伤后应激障碍的人被排除在外。
在第2周结束时，将哌唑嗪的剂量滴定至目标剂量：每天早上4毫克，下午4毫克，睡前8毫克。参与者提供了他们每天饮酒的数据。
采用广义线性混合效应模型，比较哌唑嗪与安慰剂对每周饮酒次数、每周饮酒天数和每周重度饮酒天数的影响。
结果
在完成滴定并纳入初步分析的80名参与者中，哌唑嗪与自我报告的重度饮酒天数和每周饮酒次数减少有关(哌唑嗪Palatino LT Std -8 vs 安慰剂Palatino LT Std -1.5)。每周饮酒天数和酒精渴求方面没有组间差异。
随着时间的推移，与安慰剂组相比，服用哌唑嗪的受试者的饮酒率和重度饮酒率都显著下降。
结论
这些结果表明，哌唑嗪可适度减少重度饮酒天数和每周的饮酒量，这提示哌唑嗪可能是治疗酒精使用障碍的有效方法。
10. Meltzer-Brody S, Colquhoun H, RiesenbergR, et al. Brexanolone injection in post-partum depression: two multicentre,double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet.2018;392(10152):1058-1070.
产后抑郁症是分娩最常见的并发症之一。它会给母亲、孩子和家庭带来巨大的痛苦。γ-氨基丁酸(GABA)信号通路曾被报道参与了产后抑郁症的病理生理过程。Meltzer-Brody等人在美国30个临床研究中心和专门的精神病学部门进行了2项双盲、随机、安慰剂对照的3期试验，比较了别孕烯醇酮（brexanolone）和安慰剂在产后抑郁症女性患者中的疗效。
研究设计
研究对象为18-45岁、Palatino LT Std≤6个月的产后女性，她们的产后抑郁由17项Hamilton抑郁评分量表(HAM-D)进行评估，第1项研究的评分≥26分，第2项研究的评分在20-25分之间。
筛选的375名女性中，138名被随机分配到研究1中，分别接受单次IV注射的别孕烯醇酮，每小时90μg/公斤(BRX90) (n=45)，别孕烯醇酮每小时60μg/公斤(BRX60) (n=47)或安慰剂(n=46)。108名被随机分配到研究2中，接受BRX90 (n=54)或安慰剂(n=54)。
主要疗效终点是HAM-D总评分从基线到60小时的变化。随访至第30天。
结果
在研究1中，60小时后，BRX60组HAM-D总分的最小二乘(LS)平均值降低19.5分(标准误差[SE] 1.2)， BRX90组降低17.7分(SE 1.2)。相比之下，安慰剂组降低14.0分（SE 1.1）
在研究2中，在60小时时，BRX90组HAM-D总分的LS平均值较基线降低了14.6分(SE 0.8)，而安慰剂组降低了12.1分(SE 0.8)。
在研究1中，BRX60组的一名患者有2例严重的不良事件(随访期间的自杀意念和故意过量服用)。在研究2中，BRX90组的一名患者发生了2例严重的不良事件(意识状态改变和晕厥)，被认为与治疗有关。
结论
与安慰剂相比，在产后60小时内给予别孕烯醇酮注射治疗可显著降低HAM-D总分，且起效迅速，治疗效果持久。这些结果表明，别孕烯醇酮注射是改善产后抑郁的有效治疗选择。
11. Tiihonen J, Taipale H, Mehtälä J, et al.Association of antipsychotic polypharmacy vs monotherapy with psychiatricrehospitalization among adults with schizophrenia. JAMA Psychiatry.2019;76(5):499-507.
在临床实践中，使用多种抗精神病药物维持治疗精神分裂症是常见的，但一般不建议这样做。抗精神病多药治疗在预防精神分裂症复发方面的有效性尚未被证实，而在维持治疗方面，特定的抗精神病药物联合治疗是否优于单一治疗尚不清楚。Tiihonen等人研究了特定的抗精神病药物联合治疗与精神病再入院的关系，后者被用作复发的标志。
研究设计
该研究纳入了62250名芬兰精神分裂症患者，他们在1996年1月1日至2015年12月31日期间接受了治疗。总体而言，31,257人(50.2%)为男性，中位年龄为45.6岁。
患者正在接受29种不同的抗精神病药物单一疗法或多药疗法。
研究人员使用精神科再入院作为复发的一个标志，分析了2018年4月24日至6月15日期间的数据。为了最大程度地减少选择偏见，再次住院的风险通过个体内分析进行了调查。
主要结果是同一患者在使用多药治疗和单药治疗期间精神科再入院的危险比(HR)。
结果
氯氮平联合阿立哌唑与精神科再入院的风险最低，与氯氮平单药治疗相比，其差异为14% (HR, .86; CI, .79 to .94) 。在保守定义的多药治疗分析中（排除了治疗时间小于90天的数据），其差异为18%(HR,.82; CI, .75 to .89)。
在经历了第一次精神分裂症的患者中，氯氮平加阿立哌唑与氯氮平单药治疗之间的差异更大，包括所有多药治疗的分析中，差异为22%，在保守定义的多药分析中，差异为23%。
从总体上看，与单一治疗相比，任何抗精神病多药治疗都可以将精神疾病再入院的风险降低7%到13%。
氯氮平是10种最佳疗法中唯一的单一疗法。
全因和躯体症状入院、死亡率和其他敏感性分析的结果与主要结果一致。
结论
这项研究提示，某些类型的抗精神病多药治疗可能降低精神分裂症患者再入院的风险。目前的治疗指南指出，临床医生应首选抗精神病药物单一疗法，并避免多药治疗。Tiihonen等人提出了一个问题，即在精神分裂症的维持治疗中，目前的治疗指南是否应该继续阻止抗精神病多药治疗。
尽管本研究中使用了大量的管理数据库和复杂的统计方法，但是这种方法仍存在很大的局限性。正如Goff所指出的，尽管努力将偏差最小化，这些结果在RCT确认之前仍应被视为初步结果。
12. Stroup TS, Gerhard T, Crystal S, et al.Comparative effectiveness of adjunctive psychotropic medications in patientswith schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2019;76(5):508-515.
在常规的临床实践中，精神分裂症患者经常使用抗精神病药物和其他精神药物的联合治疗。然而，这些辅助治疗策略相对有效性的证据很少。Stroup等人研究了辅助治疗对精神分裂症患者的效果。
研究设计
这项比较有效性研究使用了2001年1月1日至2010年12月31日的美国医疗补助数据。数据分析时间为2017年1月1日至2018年6月30日。
研究队列包括81,921名诊断为精神分裂症的成年门诊患者，平均年龄40.7岁(范围:18至64岁)，其中包括37,515名女性(45.8%)。所有患者均接受单一抗精神病药物稳定治疗，然后开始使用辅助抗抑郁药(n=31,117)、苯二氮卓类药物(n=11,941)、心境稳定剂(n=12,849)或另一种抗精神病药物(n=26,014)。
研究人员使用多项逻辑回归模型来估计倾向评分，以平衡4个药物组之间的协变量。加权Cox比例风险回归模型用于比较365天内意向治疗基础上的治疗结果。
主要的结果包括精神障碍（原发性）住院的风险，精神疾病的急诊就诊(ED)以及全因死亡率。
结果
与开始另一种抗精神病药物相比，开始使用抗抑郁药物与较低的精神病入院风险相关，而开始使用苯二氮卓类药物与较高的风险相关。开始使用心境稳定剂与开始使用另一种抗精神病药没有显著差异。
在精神病急诊科中，首次使用抗抑郁药、苯二氮卓类药物或心境稳定剂也观察到类似的关联模式。
开始使用情绪稳定剂会增加死亡的风险。
结论
与添加第二种抗精神病药物相比，添加抗抑郁药物与住院率显著降低有关，而添加苯二氮卓类药物与住院风险的适度增加相关。虽然情绪稳定剂的添加与住院风险没有显著差异，但它与较高的死亡率相关。
尽管这些研究存在局限性，但苯二氮卓类药物和情绪稳定剂与不良预后的关联值得临床谨慎和进一步研究。
6项研究小结
- 在重度抑郁症患者中观察到显著更高的表观遗传衰老。
- 氟哌啶醇联合劳拉西泮可能是治疗谵妄的有效方法，雷美替胺可能对预防谵妄有效。
- 哌唑嗪可减少酒精使用障碍患者的重度饮酒。
- 60小时的别孕烯醇酮输注有助于缓解产后抑郁症。
- 氯氮平联合阿立哌唑可降低精神分裂症患者再次入院的风险。
- 在抗精神病药中加入抗抑郁药也可以降低精神分裂症患者再次入院的风险。