多巴胺能药物治疗不宁腿综合征，掌握好这3个问题丨临床“药”点

不宁腿综合征（RLS）是一种影响休息与睡眠的慢性神经疾病。在过去几十年间，多巴胺能药物在不宁腿综合征（RLS）治疗领域得到了广泛应用。然而，研究和经验表明，治疗效果会随着时间的推移而减弱甚至出现症状恶化。本文对RLS治疗中常用的多巴胺能药物的管理要点进行概述。

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

RLS治疗中常用的多巴胺能药物有哪些？

多巴胺激动剂和左旋多巴可改善RLS和PD，因此在PD患者中调整这些药物可能改善RLS。左旋多巴和其他短效多巴胺能药物可能会增加出现症状恶化综合征（augmentation syndrome）的风险。为了防止这种现象的发生，应在RLS中推荐最低可能的多巴胺能药物有效剂量和最连续的给药量。同样，为了防止运动障碍和运动波动的出现，在PD中也给出了同样的建议。因多巴胺激动剂可释放最连续的多巴胺能刺激，所以它们应该是首选的。但考虑到预防症状恶化，指南并不是这样不宁腿综合征治疗的。表1列出了在RLS治疗中常用的多巴胺能药物。

1. 左旋多巴

从时间上看，左旋多巴是首个有效治疗RLS的药物，建立了多巴胺能药物在RLS中的有效性。尽管左旋多巴的发现非常重要，但在RLS研究中，左旋多巴/卡比多巴制剂的使用却随着时间的推移而不断减少。目前左旋多巴只推荐在间歇性RLS治疗中使用，而替代使用长效的多巴胺能药物。

左旋多巴后，人们对麦角类和非麦角类多巴胺激动剂进行了研究。由于麦角衍生物（硫丙麦角林和卡麦角林）的严重心脏风险，目前只推荐使用非麦角类多巴胺激动剂。因此，普拉克索（0.25-0.75 mg）、罗匹尼罗（0.78-4.6 mg）和罗替戈汀（2-3mg）是目前治疗RLS最常用的多巴胺激动剂。

2. 普拉克索

普拉克索是一种对D3受体有优先亲和力的多巴胺激动剂，其疗效已在多项试验中确立。普拉克索的耐受性良好，临床试验中报告的最常见不良反应是头痛、恶心和疲劳。持续12周的大型随机临床试验显示，普拉克索0.125-0.75mg/d的疗效显著优于安慰剂。

除了主观RLS症状外，普拉克索还能有效抑制周期性肢体运动（PLM），但可能无法改善碎片睡眠。对于患者的生活质量或共患精神症状，如抑郁或焦虑，普拉克索也可能是有益的，尽管相关数据有限。

3. 罗匹尼罗

罗匹尼罗的受体谱与普拉克索相似，只是对D3受体的亲和力略低于普拉克索，但其与5HT1A受体的亲和力较高。因此，罗匹尼罗在治疗RLS中的疗效和副作用与普拉克索相当，虽然尚未进行直接比较两者的试验。

在临床试验中，罗匹尼罗0.25-4.0mg/d可有效抑制北美和欧洲人群的RLS症状。与普拉克索类似，罗匹尼罗在改善患者生活质量和抑制PLM方面同样有效。此外，在多导睡眠图研究中，罗匹尼罗还能改善患者的睡眠参数。

4. 罗替戈汀

罗替戈汀是另一种有效治疗RLS的多巴胺激动剂。罗替戈汀的受体谱宽于普拉克索和罗匹尼罗，除对D1和D3具有亲和力外，其对D1和D5多巴胺受体的亲和力更高。罗替戈汀通过透皮贴剂给药，药物释放更稳定。由于给药方式的原因，皮肤反应是停止治疗的一个常见原因。

在一项为期6个月的双盲随机试验中，罗替戈汀1-3mg/d可有效治疗中-重度RLS。相同的试验也显示，罗替戈汀还可改善RLS患者的生活治疗。另一项为期6个月的试验显示，只有2-3mg/d罗替戈汀的疗效优于安慰剂。在一项开放标签随访研究中，罗替戈汀的疗效持续长达5年，是迄今为止治疗RLS时间最长的一次。

5. 阿朴吗啡（持续输注）

阿朴吗啡持续输注对PD睡眠障碍的疗效已在少数研究中报道。 一项安慰剂对照研究表明PD（n=6）和RLS（n=2）患者或者两者都有的患者疼痛评分和痉挛次数有所改善。另一个无对照但有睡眠措施的结果表明，阿朴吗啡治疗可减少周期性肢体运动和改善睡眠微结构。最近ApoNight研究显示PD患者在夜间接受阿朴吗啡治疗期间睡眠有所改善晚安。然而，没有提供专门用于RLS的子研究的细节。仍需要进一步的研究来证实这种疗效。

使用多巴胺能药物治疗时应该注意什么？

多巴胺能药物治疗RLS的主要局限是一种特殊的医源性副作用，被称为症状恶化。多巴胺能药物治疗期间，可以通过主观RLS症状的再现，表现更强烈，白天出现的更早，或与治疗前相比症状扩散至更远的身体部位来识别症状恶化。

其中左旋多巴治疗的这一风险最高，约27.1%的患者会出现症状恶化。口服多巴胺能激动剂的发生率会有所降低，但仍很显著，约6%。罗替戈汀治疗期间，症状恶化发生率似乎略低于口服多巴胺能激动剂，但由于缺乏相同随访期的前瞻性研究，使其与普拉克索和罗匹尼罗的比较变得困难。由于潜在的症状恶化风险，建议在进行多巴胺能激动剂和左旋多巴治疗时对RLS进行特别的监测。为了预防症状恶化的发生，其他一线治疗选择，如α2δ配体可以在已被批准用于治疗RLS的国家使用。

如何管理症状恶化？

目前尚无前瞻性的证据来指导症状恶化的治疗，现有的治疗建议很大程度上基于专家意见。从预防的角度来看，在初始治疗中使用钙通道α2δ配体作为一线治疗要优于多巴胺受体激动剂。

如果患者已经在服用多巴胺受体激动剂，并且症状控制得很好，没有出现症状恶化，那么可以决定继续使用多巴胺激动剂，只要保持低剂量，不超过推荐的剂量限制即可。或者也可以在管理的早期，切换到另一种钙通道α2δ配体上，具体的决策基于患者的个体情况。

而如果患者的症状恶化情况比较轻微，那么可以在每天早些时候给药，以控制提前出现的症状，或者可以分次给药。另一种选择是过渡到更为长效的用药，如罗替戈汀透皮贴剂。

对于确实已经造成一定问题的症状恶化，需要停止多巴胺能药物，而这个过程通常是很困难的。对此，有如下两种策略：

1. 可以通过交叉调整剂量，来逐渐引入钙通道α2δ配体，并缓慢增加阿片类药物的剂量，以配合症状的控制。阿片类药物有时可以在数周后撤药。最终的目标是完全停止多巴胺激动剂的使用，并维持钙通道α2δ配体治疗。

2. 在不进行交叉剂量调整的情况下，完全停止多巴胺激动剂的使用。这将导致症状严重恶化，但持续时间较短，通常为5～10天。采取这一措施的一个原因是，部分患者在洗脱药物后可能不再需要治疗。而如果症状持续，那么可以启动钙通道α2δ配体治疗。这种方法可以在耐性十足的患者身上进行尝试，因为过渡期间的症状可能难以忍受，可导致严重的睡眠剥夺。

如果使用上述方法也不能很好地控制症状，那么患者可以继续使用低剂量的阿片类药物，如羟考酮或美沙酮。如果患者血清铁蛋白浓度低，并且对口服铁无反应或不耐受，可考虑静脉注射铁剂。如果计划停止使用多巴胺能药物，最好在2～3周之前开始静脉注射铁剂，因为这需要很长时间才能达到最佳效果。

至于症状恶化需要多长时间可以完全缓解，目前还没有可用的数据。不过根据以往积累的经验，在症状返回到基线水平之前大概需要几个星期的时间。

参考文献：

[1] Cochen De Cock, V. Therapies for Restless Legs in Parkinson’s Disease. Curr Treat Options Neurol 21, 56 (2019). https://doi.org/10.1007/s11940-019-0596-8

[2] Restless Legs Syndrome and Other Movement Disorders of Sleep—Treatment Update. Current treatment options in neurology 2018 Nov 9 ; 20 (12): 55.

[3] Wijemanne S, Ondo W. Restless Legs Syndrome: clinical features, diagnosis and a practical approach to management. Pract Neurol 2017.