一文了解抗生素的精神副作用

克拉霉素、β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物因其GABA-A拮抗作用而对中枢神经系统产生影响。具有剂量依赖活性的药物包括：利奈唑胺，它可以通过其单胺氧化物(MAO)抑制剂活性表现出CNS活性；甲硝唑，在累积或超治疗水平时可引起神经精神效应；四环素类药物，这类药物更可能对CYP2C19活性降低的患者造成中枢神经系统的影响。

几乎所有的抗生素都与中枢神经系统效应有关。尽管不常见，但这些事件可能很严重。一旦停用抗生素，效果通常是可逆的。对于精神卫生保健提供者而言，重要的是要认识到抗生素是神经精神病学不良反应的潜在原因，停药通常会导致快速康复。

1、β-内酰胺类

β-内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。一般来说，它们被认为是广谱抗生素制剂，可能以剂量依赖的方式作为GABA-A拮抗剂，从而产生神经毒性。β-内酰胺环在结构上与氨基丁酸拮抗剂bicuculline相似。中枢神经系统的影响包括癫痫发作、脑病、震颤、多动和兴奋。

青霉素。哌拉西林/他唑巴坦和氨苄青霉素是最可能引起中枢神经系统不良反应的青霉素。Quinton等人检查了哌拉西林/他唑巴坦持续输注的效果，发现了意识水平下降、镇静后觉醒延迟、肌阵挛、癫痫和幻觉等症状。哌拉西林/他唑巴坦神经毒性通常在7天内发生，以肾功能不全为诱发因素。氨苄西林神经毒性更可能发生在低出生体重儿，因为他们血脑屏障的通透性增加。

头孢菌素。头孢吡肟和头孢他啶是引起非惊厥性癫痫持续状态的最常见的头孢菌素，主要表现为精神状态的改变。在重症患者中，肌阵挛和意识下降是头孢吡肟相关神经毒性最常见的症状。肾功能不全似乎是最大的危险因素，停用头孢菌素可缓解症状。

碳青霉烯。碳青霉烯类化合物与癫痫发作有关，因为它能拮抗GABA-A受体。癫痫发作的危险因素包括肾功能不全、高龄、癫痫发作史和中风。厄他培南与精神病有关——病人表现出妄想以及视觉和听觉幻觉。厄他培南的神经毒性在停药后可持续长达14天。美罗培南和厄他培南也可能引起谵妄。

2、甲硝唑

甲硝唑用于治疗原虫感染和细菌性阴道病。它也被用于腹腔内感染的厌氧覆盖和艰难梭菌引起的毒性巨结肠。甲硝唑可引起精神病，被认为是抑制多巴胺分解酶单胺氧化酶（MAO）的结果。精神病一般在停药后14天内消失。导致精神病的因素包括同时使用双硫仑和超治疗水平的甲硝唑。累积甲硝唑暴露被认为会造成神经毒性(剂量13-228g)。癫痫发作与累计剂量超过40克有关。肾功能或肝功能受损是超治疗水平和累积暴露的危险因素，从而增加了不良反应的风险。

其他与甲硝唑相关的神经毒性症状包括周围神经病变、感觉异常、共济失调和脑病。缓慢发作的肌阵挛是甲硝唑诱发的脑病的常见特征。这些不良反应可能是由于甲硝唑的代谢物抑制了前庭和小脑系统的GABA受体。

3、大环内酯类

大环内酯类药物，包括克拉霉素、阿奇霉素和红霉素，用于治疗呼吸道感染、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、性传播疾病和鸟分枝杆菌复合物。在所有的大环内酯类药物中，克拉霉素与大多数中枢神经系统不良反应有关。

与克拉霉素有关的神经毒性可表现为躁狂、谵妄、急性精神病甚至幻觉。它也是最常见的可导致躁狂的抗生素。克拉霉素引起的儿童精神病表现的一些病例报告描述了不同的临床表现，其症状范围从轻躁狂、攻击性到失眠甚至嗜睡。据报道，在终末期肾病患者服用克拉霉素后出现视幻觉。

虽然罕见，但也有案例报道阿奇霉素在没有潜在精神疾病的老年患者中引起精神病、谵妄和幻觉。

大环内酯类药物的中枢神经系统效应可能是由于GABA-A的拮抗作用，因为它们能够产生致痫活性。其他理论包括药物相互作用和克拉霉素活性代谢物的积累，因为大环内酯类化合物是CYP3A4的底物(克拉霉素和红霉素也是CYP3A4抑制剂)。

目前尚不清楚中枢神经系统的影响是否与剂量有关。当中枢神经系统毒性发展时，患者通常会有一个预先存在的精神疾病，这将带来更大的风险。

4、氟喹诺酮类

氟喹诺酮类药物是最常被报道的抗生素引起神经精神反应的原因之一。根据最近的一项研究，氟喹诺酮类药物可能更容易与谵妄和精神病联系在一起。与大环内酯类药物一样，GABA-A拮抗作用可能引起惊厥活性，从而导致中枢神经系统的不良反应。此外，氟喹诺酮类药物已被报道在体外影响N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体，但需要进一步的研究来充分阐明其作用机制。

氟喹诺酮类药物最常见的神经精神不良反应是兴奋性反应，包括失眠、头晕、头痛、神经质和躁动不安，停药后通常会缓解。氟喹诺酮类抗生素也会引起更严重的反应。他们有一个黑框警告：具有潜在的禁用和不可逆的副作用，包括中枢神经系统的事件。

由于GABA-A的抑制作用，可引起癫痫发作和癫痫持续状态。因此，有癫痫病史的患者应谨慎使用氟喹诺酮类药物。脑病、躁狂、谵妄、幻觉和急性精神病是与氟喹诺酮类药物相关的其他神经毒性表现。

研究表明，非甾体类抗炎药(NSAIDs)与氟喹诺酮类药物同时使用会增加神经毒性的风险。一项对631名住院接受氟喹诺酮类药物治疗至少48小时的退伍军人的单中心回顾性研究发现，FQ诱发的谵妄或精神病在老年患者和第一代抗精神病药患者中更为普遍。在该患者人群中处方氟喹诺酮类药物时应谨慎。

5、恶唑烷酮类

利奈唑胺和替硝唑组成了恶唑烷酮类抗生素。这些抗生素用于耐万古霉素的肠球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染。皮肤和皮肤结构感染以及肺炎是恶唑烷酮类抗生素的常见适应症。

利奈唑胺通过抑制MAO发挥其中枢神经系统的作用，MAO是一种负责单胺类神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)代谢的酶。富含酪胺的食物以及与其他含5 -羟色胺的药物联合使用可能会增加高血压和5 -羟色胺综合症的风险。然而，由于利奈唑胺对MAO的亲和力较低，且随后的MAO抑制程度较低，因此这种相互作用的意义受到了质疑。

关于替硝唑的神经精神病学数据有限，但是体外试验显示，替硝唑可逆地抑制MAO酶，类似于利奈唑胺。因此，建议对替硝唑采取类似的预防措施。

利奈唑胺还与周围神经和视神经病变有关，与成人和儿童的视力丧失有关。这种不良反应主要发生在延长疗程(即超过28天)的情况下。周围神经病变是最常见的报告，并且可以是永久性的。视神经病变通常在停用利奈唑胺后改善或完全缓解，但有时可能是永久性的。

神经病变的机制除了其渗透中枢神经系统的能力之外，还被认为是由于抑制蛋白质合成和随后的线粒体损伤。一些综述表明，利奈唑胺相关神经病的危险因素包括已存在的神经系统疾病、酗酒、糖尿病、化疗和抗病毒治疗。

6、硝基呋喃类

呋喃妥因用于治疗和预防膀胱炎。这种抗生素与周围神经病变有关。虽然呋喃妥因与周围神经病变的关联很少见，但在贫血、肾功能损害(CrCl < 60 mL/m)、糖尿病、维生素B缺乏、衰弱性疾病或电解质紊乱的患者中，这种风险似乎有所增加。神经病变的发病似乎与剂量和病程无关。

诱发呋喃妥因相关神经病的确切机制尚不清楚；然而，这可能是由于轴突损害所致。一项文献综述发现，神经病主要发生于肾功能受损的患者，以尿毒症为代表。尿毒症和血清中呋喃妥因的积累可能导致神经病变。在这些情况下使用呋喃妥因时应谨慎。

7、磺胺类药

磺胺甲恶唑-三甲氧苄啶是一种磺酰胺类抗生素，通过干扰叶酸的合成而发挥作用。它具有革兰氏阴性和阳性活性，被批准用于治疗各种感染，包括皮肤和皮肤结构、尿道和一些呼吸道感染。

磺胺甲恶唑-三甲氧苄啶的精神病学作用已得到很好的描述，其报告可追溯到1942年。最初，大多数精神症状与使用磺胺甲恶唑-三甲氧苄啶治疗尿路感染有关。然而，免疫功能低下的患者患急性精神病的风险增加。老年患者出现神经精神效应的风险也增加了，特别是幻觉和精神病，这可能是由于肾功能损害的发生率增加。

其他神经精神效应包括神经毒性、幻觉、抑郁、冷漠、神经质和其他一般性精神病症状。磺胺类抗生素有穿过血脑屏障的能力，这可能是产生这种效应的原因，谷胱甘肽和四氢生物蝶呤缺乏也被认为与此相关。无菌性嗜酸粒细胞性脑膜炎也有报道，可能是由于1型超敏反应所致。

这似乎是一个暂时的关系存在，神经精神症状通常在开始治疗后的3至10天内发展。研究表明，这种作用具有剂量依赖性，并在停止治疗后消退。降低输注速率或从静脉注射改为口服治疗已被证明可降低风险或改善神经精神效应。

8、四环素

四环素抗生素，包括强力霉素和米诺环素，被批准用于治疗呼吸道感染、皮肤和软组织感染以及一些蜱传疾病。虽然有一些报告说四环素抗生素——特别是强力霉素——可能具有有益的神经精神作用，但大多数关于四环素的文献并不支持这一观点。

大多数关于神经精神影响的文献都是关于米诺环素的。其影响包括前庭症状，如耳鸣、视力模糊、头晕、眩晕和失去平衡。米诺环素的损伤机制最初被认为是由于其渗透活性引起的液体体积和离子浓度的变化。女性和高龄患者出现这些症状的风险更大，这可能是由于较小的体型和米诺环素的亲脂性使其血清浓度较高所致。

四环素的其他神经精神副作用在严重程度上各不相同，最严重的会导致自杀。可能的作用机制是CYP2C19突变导致的超治疗水平。假性脑瘤也是一种罕见但严重的不良反应，可能是由于脑脊液吸收减少所致。这也是一个值得注意的反应，因为尽管停止了治疗，但相关症状可能是不可逆的。除了假性脑瘤和自杀倾向外，停止四环素治疗后，神经精神症状通常是可逆的。

结论

监测、及早发现和停用致敏剂对可能产生神经精神副作用的抗生素至关重要。如果处方者意识到各种抗生素之间存在的潜在精神反应，则可以减少神经精神病并发症。根据病原体的不同，某些抗生素可能是不可避免的。因此，及早发现任何精神障碍是至关重要的。

我们可以通过利用患者病历中的过敏和不良反应部分，来避免反复暴露于导致患者神经精神事件的抗生素。抗生素有可能导致神经精神不良事件，这可能使已有精神疾病的患者的治疗变得复杂。对每个感染过程单独使用抗生素可能有助于避免这些潜在的神经精神并发症。例如，如果发现接受精神药物治疗的精神病患者患有耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染，则最好避免使用利奈唑胺等药物，并采用其他可用的选择。

有些抗生素，如氟喹诺酮类，因引起中枢神经系统反应而臭名昭著；因此，在这个患者群体中避免使用这些药物，或谨慎使用可能是理想的。但如果患者患有精神疾病，同时对抗生素过敏，或者病原体具有耐药性，那么临床情况就会变得更加复杂。监测、及早发现和中止将防止这些事件恶化。