临床必备：抗精神病药与代谢紊乱及其作用机理

糖尿病是一种以血糖水平高为主要特征的代谢疾病，2型糖尿病与饮食不节、缺乏锻炼、吸烟等不健康的生活方式有关，也有证据表明糖尿病与精神疾病相关。据估测，约有10%的精神分裂症患者受到2型糖尿病的困扰。调查发现，精神分裂症患者罹患糖尿病的风险是一般人群的2.5倍。

糖尿病是一种进行性疾病，早期诊断非常重要，如果治疗不及时往往会恶化。因此，在精神疾病患者中进行主动筛查和预防干预是十分重要的。第二代抗精神病药是目前临床治疗精神分裂症的主要选择，而该类药物可能诱导或引发代谢失调，进而增加罹患代谢综合征以及2型糖尿病的风险。

有研究表明，第二代抗精神病药不仅可能导致体重增加、胰岛素抵抗，还可能与酮症酸中毒相关。系统回顾则表明，长期使用第二代抗精神病药的患者糖尿病患病率比使用其他药物的精神科患者高9%。其中，使用奥氮平、氯氮平和喹硫平的患者糖尿病发病率显著上升。另外，许多报道指出接受氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮治疗的患者，经常发生胰岛素抵抗、酮症酸中毒或2型糖尿病。

其中奥氮平和氯氮平干扰葡萄糖代谢的倾向最为严重，主要表现为体重增加、胰岛素抵抗、血脂异常和血糖水平高。文献研究表明奥氮平和氯氮平是第二代抗精神病药中引发糖尿病风险较高的；利培酮、喹硫平、氨磺必利和佐替平具有中度风险；齐拉西酮和阿立哌唑引发糖尿病的风险相对较低。动物实验和人体外周组织实验的结果也支持奥氮平和氯氮平诱导胰岛素抵抗的风险高于利培酮和喹硫平。值得注意的是，奥氮平和氯氮平在治疗初期就可能导致高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

不少证据表明奥氮平比其他第二代抗精神病药更容易引发胆固醇和脂质增加；氟哌啶醇也有类似的影响但不及奥氮平和氯氮平。阿立哌唑和氨磺必利与其他第二代抗精神病药相比较为安全。在美国国立卫生院组织的抗精神病药物研究CATIE中，奥氮平被列为疗效好停药率较低的药物，但值得注意的是，奥氮平的绝大多数停药事件都与体重增加或代谢异常相关。关于奥氮平的有效性问题，置疑的声音并不多，医生在临床处方奥氮平的时候考虑最多的问题往往是“怎么吃才不胖”。

抗精神病药可影响糖代谢，进而引发高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等，最终导致糖尿病。而奥氮平与氯氮平的药理作用对糖代谢的影响最大，因为这两种药物可直接影响胰岛β细胞的功能。此外，奥氮平和氯氮平还可能导致胰高血糖素水平升高，进一步加大高血糖的风险。也就是说，这两种抗精神病药可能同时损害胰岛α和β细胞。

针对激素的研究发现，虽然奥氮平使用者和利培酮使用者的脂联素水平没有明显差异，但奥氮平使用者的瘦素水平会明显下降。并且奥氮平可影响饥饿素水平导致食欲增加。

关于神经递质的研究显示，5HT1A激动剂会增加食物摄取的需求，而5HT2C激动剂可能会抑制食物摄取。奥氮平是一种强效5HT2C拮抗剂，可导致食欲增加和体重增长。针对D2受体的研究也发现其与进食行为有关，抗精神病药对下丘脑中D2受体的拮抗作用可导致食欲增加。抗精神病药与H1受体的亲和力越高，越有可能导致体重增加，而奥氮平恰好是一种H1受体亲和力较高的药物，其对α1肾上腺素能受体的拮抗作用会让人变得不爱运动，进而导致体重增加。奥氮平和氯氮平与各种受体之间的相互作用较为密切，对代谢的影响较大；喹硫平和齐拉西酮与各种受体很少“互动”影响较小；利培酮处于中间位置。

脂肪组织在葡萄糖和脂质代谢中扮演了重要的角色，抗精神病药可能会导致脂肪组织调节异常。氯氮平和奥氮平可能加速脂肪生成，氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮等则会减少甘油三酯的分解。除了促进脂肪生成和减少脂肪分解，第二代抗精神病药还能促使前脂肪细胞分化为脂肪细胞，从而增加脂肪组织质量。无论是大鼠实验还是体内试验都表明，奥氮平和氯氮平都与血脂升高密切相关，利培酮和喹硫平稍逊，阿立哌唑和齐拉西酮则不会引起明显的血脂异常。动物实验发现奥氮平会导致脂肪细胞肥大，这可能导致脂肪细胞破裂，三酰基甘油进入循环，从而增加血脂异常的风险。

此外有证据表明，缺乏运动的久坐行为可使2型糖尿病和心血管疾病的风险增加2倍以上，而精神分裂症就经常表现出较高水平的久坐行为。同时，在精神经病治疗的过程中，患者精神心理状态逐步改善，食欲也会有所增加，这也是精神分裂症患者体重增加的原因之一。

一些研究表明精神分裂症和糖尿病可能存在内在联系，首发精神分裂症患者在接受治疗前血糖水平就可能高于一般人群，所以临床医生理应加强代谢综合征的防范，尽可能减轻患者的躯体疾病负担，在治疗精神分裂症的过程中定期检测血糖是有必要的。

抗精神病药导致的体重增加可以理解为从药物-基因-环境相互作用发展而来的多因素作用。抗精神病药对细胞、受体、激素、脂肪生成等的影响都可能导致代谢异常，而其副作用诸如镇静、肌肉僵硬、活动和能量消耗减少等也会导致体重增加。

在目前常用的第二代抗精神病药中，奥氮平和氯氮平引发代谢相关并发症的风险最高。有文献表明，氯氮平组患者代谢异常的概率为51.9%，而未用药组为20.2%。最有可能引发胰岛素抵抗的药物包括：氯氮平（70%）、奥氮平（62%）、利培酮（31%）和舒必利（35%）。奥氮平等药物本身就可能诱导胆固醇和脂质增加，而精神分裂症患者更容易受到这些药物的影响。

在使用第二代抗精神病药时，应格外关注患者的其他风险因素，如遗传因素和不健康的生活方式。其中不健康的生活方式对患者代谢紊乱的影响往往被忽略，所以，在合理用药的同时，还应鼓励患者改变生活方式，以减少副作用降低并发代谢疾病的风险。