抗精神病药物单药治疗还是多药治疗，你还在纠结吗？

抗精神病药物是治疗精神疾病的基石，但大多数患者在短期试验中未能产生“良好”的反应。因此，通常需要替代策略，包括剂量递增，转换为另一种抗精神病药物，或与多种药物联合治疗。在任何给定的时间，超过20%的患者接受抗精神病多药治疗，用以控制对单药治疗的不充分响应。由于支持这种治疗效果的证据有限，因此它也未得到批准，不同国家改善绩效和提高护理质量的关键目标居然是降低这一做法的频率。然而，直到今天，多药治疗仍然在临床护理中普遍存在。

调查显示，大多数接受抗精神病药物多药治疗的患者，实际上是从上一个处方者那里就已经开始了，但大多数临床医生不愿意将这些患者转化为抗精神病药物单药治疗。虽然从多药治疗转向单药治疗通常是安全的，但数据显示，患者或处方者对改用单药治疗后的满意度很小。

除了添加第二种抗精神病药物，与其他类型药物的辅助治疗也很常见。最近的荟萃分析显示，已经研究了42种不同的化合物，这表明这种做法是非常广泛的。在抗精神病药物中添加其他化合物，通常是在管理诸如阴性症状或认知等症状的背景下进行的，这些症状对抗精神病药物的反应很差。

一方面是多药治疗的普遍使用，另一方面却是对治疗反应不足的常见驱动因素的关注相对有限，这形成了鲜明对比。与任何涉及每天服用药物的慢性疾病一样，精神疾病与治疗不依从率高相关。然而，这对临床医生来说常常是一个挑战，可能会导致治疗计划的改变。例如，大约三分之一的患者被认为反应不良，需要改变管理策略，但实际上，他们可能只是没有达到有效剂量。

另一种反应差的可能原因是难治性精神分裂症(TRS)。对于已经进行过2次抗精神病药单药治疗失败的患者，可以诊断为TRS和开始氯氮平试验；然而，两者都经常被延迟。数据显示，TRS患者在接受氯氮平治疗前可能经历5次以上的抗精神病试验，从达到TRS标准到氯氮平试验开始，平均需要5年时间。一些临床医生更喜欢使用多药治疗而不是氯氮平，许多患者可能从来没有进行过氯氮平试验。氯氮平在美国TRS患者的使用率约为起始抗精神病药物的5%，这表明该药在很大程度上未被充分利用。

迄今为止，还没有任何组合策略被批准用于精神病治疗。事实上，证明在多药联合治疗中使用两种药物比在单一治疗中使用这两种药物中的任何一种效果更好，是特别具有挑战性的。联合用药需要对每一种单独的药物单独测试，以确认该组合优于增强药物，而这种试验设计很少。相反，大多数研究只比较了增强药物与联合用药，或直接将联合治疗与单一治疗进行比较，而没有证实单一治疗对特定人群无效。

有了这些注意事项，数以百计的随机对照试验已经进行，以测试多种形式的多药治疗在精神疾病的不同症状领域的疗效。这些试验通常作为一种获得独特汇总效应的方法进行meta分析，这种综合效应通常被认为比单独研究获得的效果更可靠。

在最近的综述中，纳入42种联合治疗策略，发现14种联合治疗优于抗精神病药物单一治疗。不幸的是，在大多数随机试验中都存在显著的偏倚风险。研究得出的结论是，与单一疗法相比，推荐的任何一种联合疗法都没有显著的益处。那些显示有益的，有重要的偏倚风险，不能证明任何精神分裂症症状领域的药物组合的推荐是合理的。这也提示我们，仍然需要大量高质量的试验来解决这个问题。

神经生物学研究也在关注用其他药物增加抗精神病药物的效果。例如，在一项使用N-乙酰半胱氨酸增强的抗精神病药物的试验中，研究人员发现，在治疗过程中，脑白质完整性的测量值有了微小的改善，而前扣带皮层的谷氨酸能浓度有所下降。

同样，当研究脂肪酸增强的效果时，初步结果显示，接受安慰剂而非脂肪酸增强的个体皮质厚度较低。据我们所知，还没有神经生物学研究比较不同类型的抗精神病药物联合使用的效果。由于样本量和随访时间的限制，这些发现被认为是初步的。这种类型的研究受到同时进行的多种药物干预的影响，这使得很难理清每种药物的神经生物学效应。临床或生物学研究中没有足够的数据表明，与抗精神病药物单一治疗相比，多药治疗有更大的益处。

总的来说，使用抗精神病药物多药联用与更大的不良反应有关，尽管其中一些效果似乎是抗精神病药物联合使用所特有的。特定的药物组合，特别是包括阿立哌唑在内的药物组合可能具有特定的不良反应。例如，在随机研究中，在氯氮平或奥氮平多药制剂中添加阿立哌唑与体重减轻有关。同样，对于代谢状态，阿立哌唑的增强对各种参数都有好处，主要是在氯氮平治疗的患者中。在氟哌啶醇中添加阿立哌唑也是如此，与降低泌乳素血症有关。包括阿立哌唑在内的多药治疗所发现的一些有益效果可能不适用于其他药物组合，而实际上，这些药物组合的不良反应可能比单一治疗更大。

值得注意的是，大多数关于抗精神病药物多药治疗的随机研究都是使用阿立哌唑作为增强剂进行的，其不良反应可能与大多数其他抗精神病药物不同。非随机研究，大多来自图表审查或索赔数据，在显示多药治疗和大多数领域的不良反应之间的关系方面更加一致。使用抗精神病药物以外的药物进行增强治疗的研究，尚未系统地解决不良反应的影响；但与单一治疗相比，添加其他药物可能会增加不良反应的可能性。

总之，抗精神病药物多药治疗的不良反应似乎是与联合用药的类型有关，阿立哌唑在某些领域可能具有优势。然而，总的研究结果表明，大多数抗精神病药物的联合治疗可能比单一治疗有更大的副作用。最重要的是，这种做法可能会阻止更有效的治疗手段的使用，如长效注射剂或氯氮平，从而导致不必要地给患者贴上“响应不良者”的标签。

总的来说，风险与收益比似乎更倾向于使用抗精神病药物单一治疗而非多药联合，因为多药联合治疗的效果在各个研究中不尽相同，还有可能产生与多药联合治疗相关的副作用。最重要的是，对于抗精神病药物单一治疗响应不良的患者，如氯氮平或长效注射抗精神病药物，多药制剂可能会改变循证治疗。

治疗响应不良患者的第一个建议是，建立一个明确的精神药理学史，以确保单药治疗试验达到了最大推荐剂量，并有足够的持续时间。这涉及到临床对阳性、阴性和认知领域的反应。尽管存在争议，但在2周内缺乏应答(定义为评分量表的变化小于20%)，就可以建议改变治疗策略。建议使用PANSS-6等评分量表对临床试验的反应进行至少两周的监测。长效注射制剂比口服制剂有很大的优势，因为它们最大限度地减少了对治疗连续性的干扰。第二步，考虑TRS的诊断。如果TRS的诊断是必要的，氯氮平是这些患者唯一获得批准的治疗方法。

综合各类研究，风险与收益比似乎更倾向于使用抗精神病药物单一治疗而非多药联合。在开始多种药物治疗之前，临床医生和患者应该牢记风险-受益比的各种因素，特别是如果患者已经从其他处方者那里进行了多药治疗。对抗精神病药物响应不良的患者，应特别考虑使用长效注射剂和氯氮平。