长文详解：如何选择抗抑郁药？｜临床必备
医脉通导读
必须指出，对于选择抗抑郁药而言，一些很有潜力的精准医学手段，如遗传学、神经影像学、行为及认知标志物等，现阶段临床应用价值仍相当有限。
相比而言，本文作者更建议首先基于抑郁亚型及症状群选择抗抑郁药；若效果不佳，再基于症状严重度选药。针对同一类抗抑郁药，可根据患者的人格类型、患者个人喜好、躯体/精神科共病及副作用具体加以选择。
抗抑郁药（AD）的选择同时受到医生个人、患者、疾病特征、药物自身等一系列因素的影响。事实上在此之前，针对一名具体患者首先需要考虑的问题是，药物治疗是否优于非药物治疗：
▲ 对于原发性的生物因素突出的抑郁亚型，躯体治疗的效果往往优于非躯体治疗。例如，针对精神病性抑郁，电休克治疗（ECT）及抗抑郁药联用抗精神病药的疗效较好，而心理治疗并非推荐治疗手段。再例如，针对忧郁型（melancholic）抑郁，ECT及抗抑郁药的疗效优于认知行为治疗。
▲ 对于非忧郁型抑郁，抗抑郁药的总体疗效有可能不及心理治疗，但仍可以为患者带来一定的获益，包括缓解共病焦虑；某些关键的素因，如病前适应不良的人格因素，应被视为心理治疗的焦点。
▲ 对于一过性抑郁或类似状态，抗抑郁药不应成为初始治疗选择：此类患者的安慰剂效应显著，且自愈比例很高，一些初级的心理干预已经足够，而用药可能弊大于利。
另一方面，仅仅根据抑郁症状严重度选择治疗方案，如针对重度患者使用ECT，针对中度患者使用抗抑郁药，针对轻度患者使用心理治疗，同样存在过度简化之嫌。
一项12月23日在线发表于Acta Psychiatr Scand. 的综述中，来自澳大利亚的研究者通过回顾相关文献资料，对临床选择抗抑郁药时需要考虑的因素进行了详细论述。以下为主要内容：
一、抗抑郁药因素 1. 疗效/有效性
就抗抑郁药大类而言，针对老药（如TCA）及新药（如SSRI）的总体疗效孰优孰劣，目前证据不多且并不一致。有观点认为，根据早期研究结果所得出的「老药疗效优于新药」的结论值得商榷，可能与近年来安慰剂效应的增强有关。
然而，具体到忧郁型抑郁，证据则相对明朗：TCA优于SSRI，SNRI也略优于SSRI。
就具体抗抑郁药而言，2018年的一项大型网络meta分析显示，相比于安慰剂，阿米替林治疗有效的OR值最高（2.13），瑞波西汀最低（1.37）；不同抗抑郁药相比时的OR值为1.15-1.55。头对头比较中，阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀较其他抗抑郁药更有效（1.19-1.96），而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮的疗效最弱（0.51-0.84）。
尽管该研究的方法学较为严谨，但此种定量手段手段仍可能受到抑郁症异质性及入组问题的影响，故仅供临床参考，而并非金科玉律。
2. 副作用/耐受性/可接受度
有研究者分析了SSRI、SNRI、米氮平、曲唑酮及萘法唑酮的不良事件发生率，结果显示总体发生率相仿，但具体不良事件上存在差异。SSRI与其他第二代抗抑郁药的不良反应停药率类似，但度洛西汀及文拉法辛的停药率分别较SSRIs高67%和40%。总体而言，新药的副作用可能少于老药，也可能并不比老药少，而副作用的类型和模式与老药存在差异。
同样是上述网络meta分析，相比于安慰剂，阿戈美拉汀的可接受度（全因停药率）最理想（OR 0.84），而氯米帕明最差（1.3）。头对头比较中，阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀的可接受度高于其他抗抑郁药（0.43-0.77），而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的停药率最高（1.30-2.32）。同样，上述结果仅供临床参考。
3. 药代/药效动力学
传统抗抑郁药的分类多基于其化学结构（如「三环类」），而新型抗抑郁药的分类主要基于其作用机制（MOA）。不同药物针对具体神经递质转运体和/或受体的效应也存在差异。例如，西酞普兰对5-HT再摄取的抑制作用强于NE，而去甲替林相反。然而，这种机制上的差异尚不能客观准确地外推至临床，不宜过度演绎。
起效速度对于选择抗抑郁药具有重要意义。若抑郁存在某些危险特征，如自杀倾向，某些抗抑郁药（如米氮平）的起效速度快于SSRI，或可优先考虑。一些机制不同的新型药物（如氯胺酮）可在数小时内起效。
4. 药物相互作用
选择抗抑郁药时，联用药物及潜在药物相互作用需要考虑。例如，若患者同时使用钙通道阻滞剂，联用TCA前则应考虑到QTc间期延长的风险。使用所有抑制5-HT再摄取的抗抑郁药均可升高出血风险，尤其是联用阿司匹林及非甾体抗炎药时。一些SSRI可抑制CYP2D6，进而升高某些药物的血药浓度。作用机制类似的药物可能产生协同效应，如TCA的抗组胺能效应可强化酒精的镇静效应，升高呼吸停止的风险。
5. 治疗费用及药品质量
选择抗抑郁药时应考虑到治疗费用问题。尽管某些仿制药可能存在质控方面的问题，但仿制药总体上具有价格优势。
6. 证据强度
抗抑郁药的证据强度同样具有参考价值。有研究者定量分析了16种第二代抗抑郁药的证据强度，绝大部分药物均具有很强的疗效证据，但程度上存在差异：汇总后效应量最高的是文拉法辛，其次为帕罗西汀；效应量最低的是安非他酮和维拉唑酮。
二、疾病因素1. 严重度
对于中重度抑郁，三/四环类抗抑郁药的治疗有效率为50%-75%，安慰剂为25%-33%。对于相对较轻的抑郁，抗抑郁药与安慰剂的疗效差异较小。很多抑郁症方面的meta分析显示，之所以出现上述现象，原因可能在于非常严重的抑郁患者对安慰剂的反应更差，而并非在于药物对这些患者疗效更好。然而，抑郁越严重，存在忧郁特征的可能性也越大。
针对较重的抑郁，指南的意见较为一致：应优先选择药物治疗或ECT，而非心理治疗。然而，在严重度较轻的一端，指南的意见并不一致，包括建议用药，建议「观察性等待」，以及建议将心理治疗作为一线治疗手段。
对于轻中度抑郁，大部分抗抑郁药的疗效似乎相当。抑郁更重时，抗抑郁药的差异逐渐显现出来，艾司西酞普兰的临床治愈率高于氟西汀、舍曲林、帕罗西汀及西酞普兰。有报道称，针对住院抑郁患者（其中很多人存在忧郁特征），氯米帕明的疗效优于西酞普兰、帕罗西汀及吗氯贝胺。总体而言，抑郁越严重，越适合使用抗抑郁药，一些证据显示作用机制更「广谱」的药物疗效更佳。
2. 抑郁亚型
（1）忧郁型抑郁：相比于其他抑郁亚型，忧郁型抑郁具有更明确的躯体表现（如精神运动性紊乱）及较强的生物学基础。针对这一亚型，抗抑郁药的疗效优于心理治疗（如认知行为治疗）。大量研究显示，TCA针对这一患者群体的疗效优于SSRI，治疗有效率分别为57%和18%。对于存在忧郁特征的住院抑郁患者，两项研究均显示文拉法辛的疗效优于氟西汀；另有研究显示，TCA疗效优于MAOI。
一种观点是，作用机制更广的抗抑郁药可作用于NE及DA系统，而这两个系统与忧郁型抑郁患者的精神运动性紊乱相关，进而疗效更好。
（2）伴精神病性症状的抑郁：有研究者对各类药物的疗效进行了定量分析，发现抗精神病药单药治疗针对「妄想性」抑郁的有效率为19%，抗抑郁药单药治疗的有效率为41%，两者联用时有效率为78%。两项Cochrane荟萃分析均显示，抗抑郁药联用抗精神病药针对精神病性抑郁的疗效优于单用其中一种，且TCA的疗效优于新型抗抑郁药。
（3）非典型抑郁：非典型抑郁的特征通常包括睡眠过多、食欲亢进、心境反应性、灌铅样麻痹等。针对此类患者，单胺氧化酶抑制剂（MAOI）长期被视为有效的治疗手段；有meta分析显示，此类药物针对非典型抑郁的疗效优于TCA，但也有研究发现MAOI相比于SSRI的优势可忽略不计。认知行为治疗的效果与MAOI类药物苯乙肼相当。针对SSRI与TCA的相对疗效，现有证据并不一致。
鉴于心理治疗与抗抑郁药疗效相当，抗抑郁药可以作为二线选择，在心理治疗失败后使用；SSRIs的疗效可能与MAOI相差不大，且耐受性及安全性更好。
（4）焦虑性抑郁：通常指高特质焦虑个体在非忧郁型背景下的抑郁，与带有激越特征的忧郁型抑郁存在差异。针对焦虑性抑郁，现有证据并不确切，很多研究得到了阴性结果，如舍曲林与丙米嗪无显著差异，艾司西酞普兰与去甲替林的有效率同样相当。然而，一项纳入了10项研究的汇总分析显示，SSRI针对焦虑性抑郁的疗效优于安非他酮。
3. 神经递质
现有抗抑郁药的一个共同点在于均可作用于单胺能系统，但具体存在差异。从理论角度出发，递质系统与某些抑郁亚型有关，进而有助于指导抗抑郁药的选择。
例如，针对非忧郁型抑郁，SSRI可有效改善心境症状；针对忧郁型抑郁，作用机制更广的抗抑郁药有助于覆盖更多症状；针对伴精神病性症状的抑郁，联用抗精神病药有助于改善更高水平的多巴胺能紊乱。尽管上述模型的合理性在某些证据中得到了部分证明，但仍有待更全面的评估。
4. 症状群
有研究者认为，与抑郁相关的主要症状群，包括焦虑、疲乏、失眠等，均由一个或多个单胺能神经通路调节：
（1）焦虑、易哭泣及强迫症状群：被视为「5-HT能缺陷系统」的一部分。作用于5-HT能系统的SSRI可能优于NE能药物——后者的激活效应可能过强。
（2）疲乏症状群：由边缘皮质及蓝斑NE通路调节。针对存在显著疲乏症状的抑郁患者，可优先考虑SNRI（如文拉法辛）或NDRI（如安非他酮），不宜选择具有镇静效果的NaSSA或SARI。
（3）失眠症状群：与脑干睡眠中心及5-HT2A受体有关，阻断该受体的药物可优先考虑，如NaSSA（如米氮平）或SARI（如曲唑酮），或使用具有镇静效应的抗抑郁药（如TCA），不宜使用具有激活效应的SNRI或NDRI。
另有研究者基于数据驱动将抑郁分为三个症状群：睡眠症状群（如失眠）、核心情绪症状群（如易疲乏、心境低落、快感缺乏）及「非典型」症状群。针对不同症状群，常用抗抑郁药的疗效存在差异。例如，高剂量度洛西汀治疗核心情绪症状及非典型症状的疗效优于艾司西酞普兰。抑郁症状群也有助于指导抗抑郁药的选择，尤其是当患者难以被准确划入某种亚型时。
三、患者因素1. 年龄
一项meta分析显示，对于18岁以下个体，只有氟西汀的疗效显著优于安慰剂，而文拉法辛与自杀风险的升高相关。对于年龄较大的患者，NE能药物与5-HT能药物疗效孰优孰劣，目前尚存争议；有研究显示，两者疗效相当。TCA相关抗胆碱能不良事件（如认知损害）及SSRI相关低钠血症更多见于老年患者。
2. 性别
大量研究未能发现男女患者对抗抑郁药反应的差异。有研究显示，相比于男性，绝经前女性对SSRI反应更好，可能与雌激素和5-HT的相互作用有关。此外，女性似乎更容易对MAOIs产生反应，而男性更容易对TCA治疗产生反应，但上述差异在绝经后即消失。
3. 围产期人群
宫内暴露于抗抑郁药可能影响新生儿，如SSRI与新生儿持续性肺动脉高压风险的升高相关。SSRI中，帕罗西汀导致先天性畸形的风险最高。若产前暴露于SSRI或SNRI，新生儿常发生一过性的停药综合征。对于哺乳期女性而言，舍曲林相对较安全，因该药较少通过乳汁分泌。MAOI与高血压风险的升高相关，妊娠期禁用。针对围产期患者选择抗抑郁药时，建议阅读相关文献，权衡利弊。
4. 患者个人喜好
选药时，考虑患者个人喜好非常重要，有助于改善依从性，以及尽早获得病情的改善。然而在此之前，应就药物特点开展宣教，而非完全基于患者自己的理解。
5. 既往治疗依从性
抗抑郁药（尤其是某些SSRI及SNRI）在停药或减量时可发生停药综合征，半衰期较长的药物（如氟西汀）风险较低。对于经常不依从而自行停药的患者，提前选择长半衰期的药物或许对患者有利。
6. 既往治疗反应
如果患者既往对某种抗抑郁药产生了反应，且耐受性良好，那么再次使用该药似乎是合理的。然而，这一点仍缺乏前瞻性研究加以确认。
7. 人格类型
基于现有证据，神经质、人格障碍及气质类型似乎并非SSRI治疗的强预测因素。然而，也有研究显示，对于存在显著的情绪失调，如终日焦虑担心，或容易在焦虑基础上出现易激惹的患者，SSRI可能有用。当抑郁患者共病人格障碍时，TCA的治疗转归并不一致。
8. 过量风险
SSRI过量中毒致死的风险极低，SNRI的风险稍高，TCA和MAOI的风险更高。对于容易发生自伤的冲动患者，最好避免使用TCA和文拉法辛，或限制患者所能获取的药物数量。
9. 遗传学
既往研究探讨了遗传学及表观遗传学对抗抑郁药治疗应答的影响。例如，STAR*D研究显示，包括FKBP5、GRIK4、HTR2A在内的单核苷酸多态性（SNPs）与西酞普兰治疗反应有关。ABCB1基因编码P-糖蛋白，而后者可限制某些特定抗抑郁药进入中枢神经系统发挥作用，因此该基因也与抗抑郁药的疗效及不良反应有关。研究显示，就艾司西酞普兰、舍曲林及文拉法辛（均为P-糖蛋白底物）而言，功能性SNP rs10245483纯合子个体使用艾司西酞普兰和舍曲林时的治愈率较高且副作用更少，而最小等位基因纯合子个体使用文拉法辛时的治愈率更高且副作用更少。
其他此类研究有望在不远的将来助力抗抑郁药的选择，但目前临床价值仍有限。
10. 家族史
若既往有家人对某种抗抑郁药反应良好，考虑到共同的遗传因素，患者也可考虑使用该药。然而，与患者个人抗抑郁药治疗史类似，这一观点尚停留在理论推演及临床经验的层面，缺乏支持性的研究证据。
11. 发育因素
相比于既往未遭受过虐待的个体，有虐待史的患者对抗抑郁药物治疗的反应较差。有研究者发现，虐待尤其是发生在7岁之前者可预测舍曲林、文拉法辛及艾司西酞普兰8周治疗效果不佳，而发生在4-7岁时的虐待更具预测意义：相比于艾司西酞普兰及文拉法辛，患者使用舍曲林时的治疗转归尤差。有观点认为，舍曲林对多巴胺能的抑制作用较强，而这一亚组的患者本身即存在多巴胺能紊乱，进而造成了上述现象。
另有研究显示，相比于抗抑郁药，有童年期创伤史的患者对心理治疗反应更佳。虽然证据仍有限，但如果个体有创伤史，或许即提示病因中的社会因素较生物因素更突出；此时抗抑郁药疗效可能有限，而应优先考虑采用心理治疗。
12. 行为及认知因素
神经心理测试总体表现较差可预测SSRI治疗反应不佳，其中工作记忆缺陷的预测效力最强。有研究者发现，认知功能受损的一组抑郁患者对艾司西酞普兰的反应更差，但对文拉法辛及舍曲林的反应不受影响。一项系统综述显示，SSRIs、安非他酮、度洛西汀、吗氯贝胺及噻奈普汀可改善某些认知域，包括学习、记忆及执行功能等，但证据质量较低。另一项meta分析则发现，伏硫西汀对执行控制、处理速度及认知控制的改善效应最突出，而度洛西汀对延迟回忆的改善效应最明显。
精神运动性迟缓（忧郁型抑郁的核心表现）是SSRI治疗无反应的预测因素。例如，精神运动性迟缓是氟西汀治疗12周后无反应的最强预测因素，而对于使用安非他酮缓释剂型治疗的门诊抑郁症患者而言，治疗前精神运动速度慢可预测8周后效果更佳。
13. 神经生理学及神经影像学
神经生理学及神经影像学也有望指导抗抑郁药的选择。例如，治疗前杏仁体对阈下悲伤面容的反应性可预测抑郁患者对文拉法辛缓释剂型的应答。然而与遗传学类似，目前临床应用价值有限。
14. 内分泌研究
地塞米松抑制试验（DST）可测定下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常。一项meta分析显示，相比于无精神病性症状的个体，伴精神病性症状抑郁患者的皮质醇非抑制（non-suppression）现象更常见（64% vs. 41%）。相比于DST正常的个体，反应异常者对安慰剂的反应更差，且对NE能抗抑郁药的反应更佳，而前者对5-HT能抗抑郁药的反应更佳。
15. 躯体共病
SSRIs可能与骨折风险升高相关，针对骨质疏松患者使用此类药物应谨慎。针对肝肾功能不全的患者，可根据抗抑郁药的代谢通路加以选择。肥胖可能影响抗抑郁药的选择——相比于安慰剂，肥胖及非肥胖女性均可从SSRI治疗中获益，而肥胖男性使用SSRI和安慰剂的症状改善无显著差异。此外，肥胖的抑郁症患者使用
文拉法辛缓释剂型的疗效
似乎优于艾司西酞普兰。TCA可升高闭角型青光眼患者的眼内压。
事实上，很多躯体状况可预测患者对SSRI治疗反应不佳，包括高胆固醇血症、血管性疾病高危因素、低叶酸血症、白质高信号等。
16. 精神科共病
若抑郁患者共病焦虑障碍，则应考虑可同时改善焦虑的抗抑郁药。例如，针对强迫症，可考虑使用SSRI或氯米帕明。共病神经性贪食可考虑SSRI，而共病神经性厌食可使用增重效应较强的抗抑郁药。发生于抑郁背景下的物质使用障碍可能影响抗抑郁药的选择；例如，若患者希望戒烟，安非他酮可优先考虑——该药可降低个体对尼古丁的渴求。
四、治疗失败时初始抗抑郁药治疗后，只有大约三分之一的患者可获得临床治愈。若患者反应不佳，且依从性确认良好，可首先考虑增加抗抑郁药剂量；例如，艾司西酞普兰（而不包括其他SSRI）、文拉法辛及TCA均呈现量效关系。临床中可测定TCA血药浓度，确定其是否落在治疗窗内，但不推荐测定第二代抗抑郁药的血药浓度，因为此类药物的血药浓度与临床反应的关联度较差。
药物代谢的个体差异可部分解释抗抑郁药疗效的差异。细胞色素P450酶系（如CYP2D6、CYP2C19）活性的差异很大，从慢代谢到超快代谢，后者可能需要更高的抗抑郁药剂量。患者的种族也可能有影响，例如只有1%-6%的白人及非裔美国人是CYP2C19慢代谢者，而这一比例在亚洲人中为13%-23%。药物遗传学对选择抗抑郁药的影响有待大规模随机对照研究的确认。
若患者因不能耐受而更换抗抑郁药，STAR*D研究发现，由第一种SSRI换用第二种时，之前的不耐受并不能预测未来的不耐受。如果因为未能获得临床治愈而换药，换用同类及另一类抗抑郁药的疗效无显著差异，但忧郁型抑郁可能是个例外。就meta分析结果而言，如果某种SSRI（如帕罗西汀）治疗反应不佳，换用艾司西酞普兰可能有帮助。同理，如果换用其他类别的抗抑郁药，也可以参考上文meta分析中更有效的抗抑郁药。
文献索引：Bayes A, Parker G. How to choose an antidepressant medication. Acta Psychiatr Scand. 2018 Dec 23. doi: 10.1111/acps.13001. [Epub ahead of print]