过量服药后再次用药出现的恶性综合征

神经阻滞性恶性综合征(NMS)是一种潜在致命的药物不良反应，影响0.2%至3.2%的精神科住院患者。尽管NMS是一种公认的疾病，但其发病机制仍不完全清楚。虽然已经确定了许多危险因素，但预测哪些患者会发展成NMS以及何时发病，仍然非常困难。本文报告了一个NMS的病例，并结合现有文献讨论了可能的病因。

一名患有分裂情感障碍的57岁女性，因服用过量的cyamemazine 750 mg（第一代吩噻嗪类抗精神病药）和乐卡地平300mg（抗高血压类钙通道阻滞剂)自杀未遂而入住急诊科。

患者有肥胖史(体重指数33kg/m2)、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆囊切除术、控制良好的高血压、2型糖尿病和高脂血症等病史，曾服用比索洛尔、乐卡地平、阿托伐他汀和二甲双胍。为了控制她的精神分裂症症状，医生给的处方是每月给她注射300毫克珠氯噻醇癸酸酯(zuclopenthixol decanoate，一种长效注射抗精神病药)和每天50毫克氰甲丙嗪 。

她到达急诊室后无症状，但随后发生了血管麻痹综合征，进入重症监护病房(ICU)并接受静脉注射去甲肾上腺素4mg/小时的降压治疗。在住院3天后，被转送到精神科病房。

在进入精神科病房时，她表现为伴有轻度焦虑和精神运动性激越的抑郁，没有自杀意念或精神病症状的证据。血液检测正常，但肝功能持续紊乱（天冬氨酸转氨酶AST=59IU/L;丙氨酸转氨酶(ALT=30IU/L)。继续使用珠氯噻醇癸酸酯，并重新启动氰甲丙嗪(每日25-75毫克)，用于抗精神病药物预防。开始使用艾司西酞普兰(每日10毫克)治疗抑郁症状。

在精神科病房入院五周后，发生了用药错误，她没有服用珠氯噻醇癸酸酯，而是服用了100毫克的zuclopenthixol intramuscularly(该药物的速效形式)。第二天，她表现出严重的混乱，持续了6天。没有证据表明有体温过高、植物神经功能紊乱、肌酸激酶(CK)或白细胞计数(WCC)升高。将珠氯噻醇癸酸酯暂停2个月，然后以片剂形式重新开始（zuclopenthixol dihydrochloride;在2周内每天滴定5至40mg）。在再次使用zuclopenthixol前一周，Cyamemazine以低剂量(每天50毫克到100毫克)继续服用。重新服用zuclopenthixol后，最初的耐受性很好，并改善了她的焦虑和抑郁症状。

但两周后，她出现了临床上干燥的粘膜脱水和皮肤弹性降低。生化分析显示血清肌酐增加(141µmol/L)和高钠血症(151mmol /L)，她开始进行静脉输液。两天后，发生昏迷、高热(39.4°C)、持续性高血压(160/98毫米汞柱)和严重的肌肉僵硬。她被转移到ICU，血液测试显示出紊乱的CK (6326IU/L),WCC（14000/mm3），钠（153 mmol/L），肌酐（117μmol/L），纤维蛋白原（551g/L）和肝细胞增殖的证据（AST=158 IU/L和ALT=76 IU/L）。脑电图，头部CT扫描，腰椎穿刺，血培养和尿液分析均不显著。

对NMS进行了临床诊断。所有的抗精神病药都停用，她在ICU度过了10天的时间，接受了补液治疗，肌肉松弛剂和常规的苯二氮平药物(每天30毫克奥西泮)，她的神经症状和混乱完全缓解。在被转回精神科病房后，她没有重新开始服用抗精神病药物，而是接受了一段电休克治疗。这使她的精神病症状在第三期(NMS发生后20天)得到显著改善。在NMS发作11个月后的随访中，她的神经系统保持正常，并且在没有抗精神病药物的情况下维持电休克治疗，仍然可以部分控制她的分裂情感性症状。

本文描述了在6周内两次接受过量抗精神病药物治疗后发生紊乱的NMS病例：第一次是在试图自杀的情况下，第二次是由于管理错误意外的过量服药。根据《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5)，NMS的诊断需要满足以下主要标准：(1)暴露于多巴胺阻滞剂，(2)严重的肌肉僵硬和(3)发热，以及10项次要标准中的至少2项。本文患者符合了所有的主要标准，以及7个次要标准(CK升高，出汗，心动过速，血压和心率增加，意识改变和白细胞增多)。虽然患者清楚地显示出NMS的典型特征，但有几个非典型性方面值得关注。

值得注意的是，患者直到用药过量2个月后才出现NMS。这是令人惊讶的，因为肌内注射珠氯噻醇癸酸酯会在24-48小时后产生最大的血清浓度，血浆消除半衰期约为20小时。此外，在药物错误发生前后，NMS还存在其他危险因素，包括两种第一代抗精神病药物和精神运动激越治疗。

在本例中，急性肾功能衰竭(ARF)和肝细胞溶解不是NMS的后遗症。相反，它们早于NMS，因此可能通过损害zuclopenthixol的代谢和排泄导致药物血清浓度升高而起到致病作用。同样值得注意的是，艾司西酞普兰是一种细胞色素P450 2D6酶抑制剂，在NMS发展的时候就被开了处方，因此可能导致了zuclopenthixol的血清浓度升高。

NMS的发病机制被认为是多种神经化学和神经内分泌系统失调的复杂级联，最终发展为终末期代谢紊乱综合征。中枢多巴胺能阻断理论已被提出用于解释涉及纹状体和下丘脑多巴胺受体的NMS。也有证据表明，交感神经系统的失调至少可以解释NMS的一些特征。最后，最近提出了一种NMS的神经免疫学解释，暗示了促炎细胞因子的作用。在本文的病例报告中，纤维蛋白原(一种急性期蛋白)的升高与后来的假设一致，患者的脱水可能起到炎症刺激的作用。

患者在接受抗精神病药治疗几年后可能会出现NMS。此外，NMS可能随时发生，特别是存在其他危险因素时，如脱水。存在ARF的NMS，死亡风险约50%；因此，服用抗精神病药物的患者出现脱水时，临床医生要保持警惕。