自闭症有救了？科学家用这种新技术减轻了小白鼠的症状

自闭症，也叫孤独症，患者会表现出社交障碍、重复刻板行为、语言发育迟缓等情况，全世界有很多儿童和家庭深受影响。

自闭症患者病情从温和到严重有许多类型，至今还没有一种特效的治疗方法。有些患者随着年龄增长症状会逐步减轻，严重者将影响正常脑功能，治愈难，也有可能终身不治。

目前来说，自闭症的治疗最重要的是教育和行为治疗，目的是促进对患者正常行为的教育，特别是社会性行为的矫正，纠正异常行为，消除睡眠障碍、发脾气、多动等继发性症状等。也有一些药物对自闭症患者具有一定的治疗作用，但目前还达不到根治的效果。

不过，基因编辑技术的发展让自闭症患者瞥见了一丝曙光。近日，发表在《自然-生物医学工程》杂志上的一篇研究文章称，科学家使用被称为“本世纪至今最有潜力的生物技术突破之一”的CRISPR基因编辑技术在小白鼠身上获得了积极的治疗结果。

研究人员借助金纳米颗粒（GNP）成功编辑了与重复行为有关的单个基因。

科学家们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术对小鼠身上的特定基因进行了编辑，这些遗传工程小鼠患有脆性X染色体综合征（FXS）——FXS是一种常常与自闭症有关的单基因遗传病。这次在活体小鼠身上进行的单基因编辑显著改善了小鼠的重复和强迫行为，这是单基因编辑首次有效地应用于靶向治疗与自闭症谱系障碍（ASD）有关的行为症状。

FXS是一种与智力残疾、癫痫以及过度重复行为有关的遗传疾病。此前的研究表明，与FXS有关的重复行为跟大脑中的一种特定兴奋性受体存在关联，当调节出现异常，就会引起细胞间的过度信号传导。

CRISPR技术主要被用于控制那个兴奋性受体，即代谢型谷氨酸受体5亚型（mGluR5），其实就是关闭它，从而抑制与重复行为有关的过度信号传导。在使用新技术进行治疗的小鼠身上，强迫性挖掘行为减少了30%，而重复性跳跃行为减少了70%。

该研究的负责人李慧英（Hye Young Lee，音译）说：“在这项实验之前，我们不知道纹状体中的mGluR5受体是否与过度重复行为有关；我们的研究是一项重要的生物学发现。”

这项小鼠实验的过程涉及一组FXS遗传工程小鼠以及作为对照组的正常小鼠。

这项新研究中一个更加吸引人的地方在于新颖的CRISPR-Cas9递送方法，该方法是由加州大学伯克利分校（UCB）的一支团队率先提出的。CRISPR最常用的基因递送方法是借助病毒的力量把Cas9酶转运至靶细胞，但病毒基因递送有其局限性。人体免疫系统可能发展出病毒抗体，此外这个递送系统还会让我们难以控制Cas9的最终递送量。

“如果使用病毒来注入CRISPR DNA，就无法控制Cas9蛋白和向导RNA的表达数量，因此通过病毒注入有潜在的问题。”李慧英说道。

新的方法是利用金纳米颗粒把CRISPR-Cas9系统递送到大脑。这种名为CRISPR-Gold的新型递送系统是把具有治疗作用的Cas9分子覆盖在金纳米颗粒的表面，另外还会添加一个额外的向导RNA来帮助纳米颗粒瞄准靶基因，然后再在它们外面覆盖聚合物来帮助其进入正确的细胞。

“我们认为CRISPR-Gold方法非常酷，因为我们可以控制我们希望注入的量，并有可能将使用CRISPR的副作用降至最低，比如说脱靶效应，”李慧英补充道。

新CRISPR-Gold技术的工作原理。

这不是科学家首次成功展示一种非病毒CRISPR递送方法。例如，去年一支来自麻省理工学院的研究团队成功使用一种纳米颗粒递送装置关闭了小鼠肝细胞中的靶基因。然而，这项研究却是首次证明了，成功使用CRISPR编辑大脑中与自闭症有关基因能够带来显著的行为改变。

研究的下一步是努力研发更有效的GRISPR-Gold颗粒，以便进行更好的管理。这项特定的小鼠研究涉及把颗粒直接注入大脑，这个过程还不算理想，无法轻易应用在人体之上。研究人员认为，一种通过脊髓实现中枢神经系统给药的系统可能同样有效。

利用CRISPR-Gold系统对大脑细胞中的特定基因进行精确编辑，这在未来有可能被广泛用于治疗多种不同的遗传疾病，以及靶向治疗其他与自闭症谱系障碍有关的社交互动病症。

“CRISPR-Gold可用于治疗一系列遗传疾病，比如亨廷顿病，”李慧英说，“但是，它没有局限于单基因疾病。一旦我们搞清楚牵涉其中的整个基因网络，它也可以用于治疗多基因疾病。”

翻译：何无鱼

校对：李莉

编辑：颖仔

来源：New Atlas

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