专家支招：具有混合特征的抑郁症如何用药？

William Kraepelin博士编写的《Manic-Depressive Insanity and Paranoia》一书中，用了整整一章的篇幅来叙述躁狂和抑郁症状的共现，首次将躁狂-抑郁作为一个实体进行了描述。过去的15年，混合状态临床意义的调查研究明显加快，累积结果使其在DSM-5中的定义和诊断状态发生了实质性变化。

1898年，现代精神医学之父Emil Kraepelin指出躁狂与忧郁同属一个精神疾病单元，命名为躁狂-忧郁性精神病（躁郁症），直至1980年，美国精神病学会（American Psychiatric Association, APA）发布的DSM-III正式将双相障碍中伴有短暂精神病性症状的躁狂/抑郁发作与精神分裂症进行了诊断归属区分，这才有了粗略的却是实质性的疾病划界。

DSM-Ⅲ、DSM-Ⅲ-R和DSM-IV中对“混合发作”这一术语作了限制：同时充分表现出躁狂和抑郁症状且持续时间至少1周。DMS-5对躁狂、轻躁狂、抑郁混合症状的混合发作有不同的说明，并扩大了诊断界限，要求仅有3个对立的标准症状即可。重要的是，尽管之前的DSM版本限制了双相障碍混合发作，但在DMS-5中，混合发作状态可以适用于躁狂、轻躁狂或双相障碍抑郁发作以及重度抑郁发作。

临床医生为什么要警惕混合状态？

不管主要症状是否是躁狂或抑郁，对立症状的共存都会导致更严重的疾病程度，并预示着治疗恢复的可能性较低，且短期和长期预后较差。混合状态也具有一定程度的诊断稳定性，抑郁发作期间躁狂症状的存在增加了发作期间的转相风险。先前仅有抑郁发作经历的患者中，阈下躁狂症状增加了完全躁狂或轻躁狂发作的风险。

总体来说，这些发现建议临床医生提高对混合状态的敏感性。对于具有混合状态的抑郁患者，这些研究结果是否给出了治疗选择？在本期美国精神病学杂志中，Suppes等人进行了鲁拉西酮试验，这是针对共存躁狂特征的重度抑郁症患者的第1例安慰剂对照研究。所需治疗数为3，所需伤害数为23，前者很低，后者很高。值得注意的是，较之于使用鲁拉西酮单药治疗和辅助治疗的单纯抑郁症患者，具有混合特征的抑郁患者的治疗效果实际上更大一些。

很多被诊断出患有混合特征重度抑郁症的患者，最后都被证明是双相障碍，种种迹象表明，抗抑郁药相对无效，并具有潜在风险，鉴于这一点，在双相障碍的治疗中，鲁拉西酮似乎是个具有吸引力的治疗选择，尽管其成本较高。

使用时要注意以下事项：首先，回顾治疗反应和诊断亚型之间的关系时，临床医生应该记住，不同状况之间响应率的差异不等同于有效性的差异。例如，混合状态下较低的安慰剂应答率，在非混合状态下完全可以解释成较高的改善率或痊愈率。值得注意的是，关于心境稳定剂或非典型抗精神病药的应答率或影响大小，双相抑郁有无混合特征组间的头对头比较似乎还未出现。因此，有效药物的直接证据缺乏。最近的一项meta分析表明，卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、喹硫平以及奥氮平结合氟西汀治疗双相抑郁，其混合效应小于6。拉莫三嗪治疗所需数量为23.6，其余药物介于4.0到8.8之间。这些药物是否可以用于治疗混合状态，尚未经过验证。

Suppes等人的研究设计涉及到了DMS-5中制定混合状态标准的重要出发点。首先，混合状态需存在于抑郁发作整个期间的要求被放宽，躁狂症状持续仅2周就满足要求。其次，DMS-5混合状态要求至少3种躁狂症状，但Suppes等人的研究中，参与者只要有2种症状就可以。关于鲁拉西酮相较于安慰剂的效应大小，3种躁狂症状患者的效应值比2种症状的明显降低，这一点值得注意。另外相关的较早发现是，3种症状的存在提供了一个最佳预测：在长期随访期间，这些患者最有可能转为双相障碍。

目前来看，临床医生可使用鲁拉西酮这种耐受性良好的非典型抗精神病药物，这是唯一一种明确显示对伴有躁狂症状的双相抑郁具有疗效的药物。至于该药物是否优于心境稳定剂和非典型抗精神病药这一问题，其在双相抑郁中的有效性已经证实。

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