脑膜瘤男孩质子治疗后肿瘤减少90%，3年无复发
相对比传统放疗，不论是对于成人还是儿童脑瘤患者，质子治疗更加安全、精准，且长期副作用更小——近几年，越来越多的临床研究及实际案例证实了这一点。近来一项发表在Pediatric Blood & Cancer上、由欧洲儿童脑瘤治疗团队回顾和分析了质子治疗儿童脑膜瘤的临床效果，并详细报告了两例侵袭性儿童脑膜瘤患者的质子治疗效果，论文结论表明，对于这种儿童脑瘤，质子治疗是一种安全且有效的治疗选择。
案例一、1岁脑膜瘤男孩，质子治疗后肿瘤持续缩小，3年多无复发，无副作用，且认知发育正常
患儿4个月时就手术活检查出患有：浸润性透明细胞脑膜瘤（WHO II级），Ki67增殖指数为7％。1岁时肿瘤持续增大，由于年龄过小难于手术切除，因此将患儿转至质子中心接受主动扫描式质子治疗。照射总剂量54 Gy–RBE，分30次照射，每次1.8 Gy–RBE。临床靶区（CTV）包括大体肿瘤靶区（GTV）和3 mm的边缘扩展。PT的耐受性良好，不需要支持治疗。除了治疗部位的脱发和轻度皮肤反应（1级，CTCAE v.4）外，未观察到血液学或其他毒性（即神经系统症状）。
图1：A-D显示患儿质子治疗前的肿瘤进展，E-G显示质子治疗后39个月后的复查核磁结果，显示肿瘤得到控制，H显示肿瘤体积肉眼可见缩小90%
质子治疗后2个月，患儿家长主诉患儿左侧肌力明显下降。首次复查MRI显示病灶周围水肿略有增加，原有病灶无其他改变；2个月后第二次复查MRI显示水肿增加，并在受辐照区域附近出现小海绵状血管瘤。然而，肿瘤变小，并且对比不均匀性更高。给予患者地塞米松治疗1个月后，对照MRI显示水肿明显减轻。因此，类固醇治疗逐渐减少最终停用。
临床上，患儿肌力减退症状得到改善，仅余留些许左手抓握无力。定期复查MRI（每3个月一次）显示脑膜瘤体积持续缩小（图E–H）。PT后随访39个月，未观察到其他毒性反应。患儿定期接受物理治疗，以消除仅余的左手肌力微小损伤；自确诊时观察到的右眼上睑下垂没有变化。在随访过程中，使用年龄调整神经心理学量表定期评估儿童的认知发育，与正常范围无显著偏差。
案例二、7岁男孩确诊非典型脑膜瘤，质子治疗后肿瘤明显减小，近3年无复发，且认知发育正常
7岁男童，反复出现严重的头痛发作，伴有跌倒、震颤和尿失禁，后被确诊为非典型脑膜瘤（WHO II级），Ki67增殖指数为18％。第一次手术后因梗阻性脑积水进行了脑室－腹腔（VP）分流术。术后MRI显示胼胝体前部残留肿瘤（47 × 45 × 45 mm）。因此，为了达到完全切除肿瘤的目的，实施了第二次切除术。术后增强MRI扫描显示一个直径7 mm的结节，经镓-68 DOTATOC PET-CT证实（图2D-F）。
基于以上结果，患儿术后45天进行质子治疗，CTV边缘外扩3 mm（总剂量59.4 Gy–RBE，分33次照射，每次1.8 Gy–RBE）。患者对质子治疗耐受良好，除治疗区域的部分脱发外，未观察到毒性（即神经系统症状）。CTV定义为在术后MRI、计划CT/MRI，外加68Ga-Dotatoc PET成像所见的瘤床区域，边缘外扩5 mm。CTV还包括生物靶区，即DOTATOC PET-CT中可见的病灶摄取增加的区域。
质子治疗后MRI仅显示手术腔的额叶脑膜有轻度的对比增强（图2G–I）。PT后33个月，最后一次MRI显示在含铁血黄素残留的左侧矢状旁额叶的术后软化区域未改变。额叶脑膜的对比增强也没有改变。没有出现任何晚期毒性。同样对患者进行了一系列定期的认知评估，在最近的随访中，患者的认知和身体均正常。
案例总结
儿童脑膜瘤很罕见，且在很多方面都有别于成人脑膜瘤。在可行的情况下，肿瘤全切仍是首选的治疗方法。但经过详细的病理学检查和多学科讨论后，尤其是对于高级别肿瘤，应考虑辅助放疗。鉴于儿童脑实质的显著放射敏感性，对儿童脑膜瘤患者应考虑采用质子治疗，以降低毒性风险并改善其生活质量。以上两则经过质子治疗的儿童脑膜瘤患者，在大约3年的观察期后，病情得到控制，且对于质子耐受性相对较好。
击败传统放疗，质子治疗成儿童脑瘤放疗“新利器”
儿童脑瘤是儿童时期最常见的肿瘤，在小儿恶性肿瘤中发病率仅次于白血病。相对于成年人来说，儿童的正常组织对辐射更加敏感，很多儿童治疗后都有较长的生存期，因此远期的生活、生存质量非常重要。但是经放疗后，更可能产生各种副作用：如发育迟缓、激素不足、骨髓抑制等，儿童本身抵抗力弱比成人更无法耐受手术及放化疗的损伤，而且这对于儿童生长发育影响极大。由于正常组织在放疗中受到辐射破坏，接受过放疗的儿童一生中再次发生新肿瘤的风险显著高于正常儿童，这也是家长们最担心的问题，所以减少对正常组织的照射非常重要，安全有效的治疗选择对于儿童更是尤其重要。
随着时代的发展，技术的进步催生出了一种新型的脑瘤放疗手段——质子治疗，其原理是将氢原子中的质子剥离出来并加速至光速的2/3后，通过束流传输系统引至治疗室，并通过治疗头照射肿瘤靶区。与传统放射治疗方法相比，质子治疗技术最大的特点就是让放射剂量集中在肿瘤靶区，肿瘤前方正常组织所受到的剂量较小，肿瘤后方的组织基本不会受到照射，能够减少肿瘤周围正常组织所受的放射损伤。也正因此，其表现在儿童脑瘤治疗方面具有以下两大优势：
1、降低二次癌症可能性
常规放射线治疗在人体浅表处剂量高，具有穿透人体的特点，照射面积广，因此它对健康组织的辐射也是一个致癌原。有数据显示，传统放疗(X线)对儿科肿瘤来说，出现由放射导致的二次肿瘤的风险达是25%，质子在肿瘤外部所释放的放射源以及二次癌症的可能性被降低，这对儿童来讲是十分重要的。对于最常用放射治疗几类癌症，质子治疗都可以降低二次患癌的几率，其中头颈癌患者减少58%。
2、不影响儿童正常生长发育
随着儿童癌症治疗进步，儿童的存活率上升，存活下来的儿童患者日后之生活品质越来越受到关注，而质子治疗具备能够减少散射剂量的优势，提升对肿瘤局部的控制，同时由于脑部神经组织多，易受辐射损害。质子治疗因具有布拉格峰的物理特性，使峰值部位对准肿瘤病灶处，发出最高剂量，产生最高峰，达到最佳杀瘤效果；峰后剂量趋于零，对周边脑组织几乎无影响。对于儿童脑瘤，可以避免有常规化疗引起的听力丧失、认知功能障碍、智力影响等。
目前，质子治疗已成为了儿童肿瘤放疗的“金标准”，此前日本放射肿瘤学会(JASTRO)和日本儿童血液/肿瘤学会(JSPHO)共同制定的《儿童、青少年和青年质子治疗：JASTRO和JSPHO指南》，明确表示了质子治疗在儿童肿瘤中的显著优势，包括减少对正常组织的照射剂量、降低继发恶性肿瘤的发生风险、降低包括心脏病在内的不良预后的风险等。
质子治疗适用范围广，这些儿童脑瘤可用
瑞士PSI近期发表了一项针对质子治疗儿童和青少年脑肿瘤患者（主要包括室管膜瘤、神经胶质瘤和颅咽管瘤）临床结果的大型队列研究，研究人员分析回顾了221例患者的临床治疗和随访结果显示，与传统放疗系列数据相比，质子治疗后儿童脑肿瘤患者的临床结果非常好，这进一步验证了质子治疗在儿童脑肿瘤患者的治疗优势。质子相对于常规放射治疗（CRT）的剂量学优势使其成为儿童脑肿瘤患者首选的放疗方式。
目前经临床研究证实，可采用质子治疗的儿童脑瘤汇总如下：
脑部肿瘤：髓母细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌瘤(ATRT)、幕上原始神经外胚层肿瘤(S-PNET)、松果体瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、胶质瘤、生殖细胞肿瘤
头颈部肿瘤：腮腺癌、鼻咽癌此外，还有神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤等采用质子治疗也有良好效果。
部分儿童脑瘤质子治疗的临床效果一览
1、胶质瘤：质子治疗不可切除或手术后残留的低级别胶质瘤8 年无进展生存率 (PFS) 为 82.8%，且与传统放疗相比，质子治疗可保留胶质瘤患儿的阅读能力，降低严重的毒副作用；2、髓母细胞瘤：髓母细胞瘤放疗需要进行全脑全脊髓照射（CSI），会产生严重的毒副作用，包括智力迟钝、身材矮小和听力损失等。研究显示质子治疗髓母细胞瘤的6 年无进展生存率(PFS) 为78.8%，与传统放疗无明显差异（76.5%），但显著降低了对重要颅内结构的损伤，保留了智力3、室管膜瘤：质子治疗室管膜瘤的5年总生存率（OS）为84%，且与调强放疗（IMRT）相比，质子治疗后，室管膜瘤患儿的智力发育指数下降不明显，有效避免了听力损失;4、生殖细胞瘤：生殖细胞瘤对放疗敏感，常用照射方案为全室照射（WVI）。采用质子治疗进行全室照射降低了对正常大脑组织的放射剂量；5、颅咽管瘤：质子治疗颅咽管瘤的效果与传统放疗相似，但质子治疗降低了对脑部正常组织、耳蜗、下丘脑的放射剂量，能够更大限度地减少放疗后患儿的智力下降
在国内，如何进行前沿质子治疗？
全球领先的质子治疗中心有很多家，大多集中在日本、欧洲、美国等地。其中，欧洲以与INC合作的德国马尔堡离子束治疗中心（MIT）极为出名，马尔堡质子重离子治疗中心是第三个欧洲离子束治疗系统。该质子中心提供了一种用于治疗肿瘤的创新技术，质子和碳离子治疗非常有效，可为那些以前用放射疗法难以控制的肿瘤患者提供新的治疗选择。在对肿瘤进行放射治疗的情况下，即使对于大剂量或复杂的治疗方案，质子治疗的使用可以最佳保护处于危险中的器官，如视神经、心脏、肺、肝或肾。
成立至今，在马尔堡质子重离子治疗中心已经治疗了无数患者。对这些患者来说，这一疗法取得了巨大成功：通过质子重离子治疗，医生们不但救了他们的命，避免了传统放疗的各种副作用和并发症，降低了肿瘤复发的风险，还使他们省下了数周的痛苦以及漫长的康复过程，甚至没有感觉任何不适，副作用也很少发生。当前在全球疫情防控的特殊时期，马尔堡质子重离子治疗中心仍可正常接诊来自全世界的患者，追求更高术后生活质量和更佳预后的国内患者可通过INC国际神经外科联系预约前往德国进行质子治疗。
参考文献：
DOI：10.1002/pbc.28919
2.DOI：10.1002/pbc.28465