关于儿童健康的那些事儿
本期为大家带来的是儿童健康相关领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
1. Nature：揭示导致儿童脑癌产生的细胞早在胚胎阶段就已出现
DOI: 10.1038/s41586-019-1158-7.
脑瘤是加拿大儿童非意外死亡的主要原因，但人们对这些肿瘤何时形成或如何产生知之甚少。在一项新的研究中，来自加拿大多伦多病童医院和多伦多大学等研究机构的研究人员鉴定出被认为会引起儿童患上某些脑瘤的细胞，并发现这些细胞首先出现在哺乳动物发育的胚胎阶段---远早于他们的预期。相关研究结果于2019年5月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Childhood cerebellar tumours mirror conserved fetal transcriptional programs”。他们的发现可能导致人们开发更好的治疗方法来攻击这些致命的肿瘤。
论文共同通讯作者、多伦多病童医院发育与干细胞生物学高级研究员和小儿神经外科医生Michael Taylor博士说，“在开发更有效的脑癌治疗方面的进展在很大程度上受到每种肿瘤内复杂的异质性或者说细胞多样性的阻碍。我们认识到新技术可能让我们解开这种复杂性中的一些，因此我们将我们的专业知识与加拿大麦吉尔大学和安大略癌症研究所结合在一起来解决这个问题。”
通过使用小鼠模型，这些研究人员研究了不同类型的正常脑细胞以及它们在大脑小脑的不同时间点是如何发育的，其中小脑是儿童脑瘤最常见的出现部位。他们绘制了30多种细胞的谱系图，并鉴定出随后转化为癌细胞的正常细胞，也被称为起源细胞。
为了确定这些特定细胞，这些研究人员依靠单细胞测序技术，这就让他们能够比传统的测序方法更清晰地观察单个细胞。Taylor说，在他们的研究中，在胎儿的发育过程中观察到这些起源细胞的时间比人们预期的要早得多。
论文共同通讯作者、安大略癌症研究所适应性肿瘤学负责人Lincoln Stein博士说，“我们的数据显示，在某些情况下，这些肿瘤是由人类在子宫内6周时出现的细胞群体和事件引起的。这意味着，脑瘤可能在临床上呈现出来之前早就已开始了，甚至在女性知道自己怀孕之前。”
论文共同通讯作者、麦吉尔大学健康中心研究所儿童健康与人类发育项目儿科血液肿瘤学家Nada Jabado博士补充道，“大脑是非常复杂的。这些发现不仅对于更好地了解脑瘤很重要，而且还可以让我们更多地了解这些细胞及其作用机制，以便帮助患有神经发育迟缓的儿童。我们团队在这项研究中所取得的成就给患者带来了希望。”
有了这些知识，人们如今能够研究正常的健康细胞和最终产生癌细胞的细胞在发育上的差异。
2. Lancet：治疗儿童癫痫的新型疗法
DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30724-X
根据最近发表在“柳叶刀”上的一项新研究，研究者们已经确定了针对儿童癫痫症的优化治疗方法。
在英国，每天都有87人被诊断患有癫痫症，影响了超过60万人。许多新诊断为癫痫的人会经历记忆和其他认知问题。造成这些问题的原因尚不清楚。它的年发病率为每10万分之20，是英国儿科重症监护病房（PICU）无计划入院的第二大常见原因。
抗癫痫药物（AEDs），也称为抗惊厥药，用于控制癫痫患者的癫痫发作。
惊厥性癫痫持续状态（CSE）是指强直 - 阵挛性癫痫发作本身或与抗惊厥药无法停止的情况。这是儿童中最常见的威胁生命的神经紧急情况。目前，使用在治疗之间包含10分钟间隔的算法来治疗CSE。当CSE在两剂一线治疗（一种叫做苯二氮卓类药物的抗惊厥药）或儿童的个性化急救（抢救）治疗后持续存在时，给予二线治疗。
几十年来，抗惊厥药物苯妥英被用作CSE的常用二线治疗，并且已知具有罕见但潜在危险的副作用。然而，一些证据表明，另一种药物左乙拉西坦可能是一种有效且更安全的替代疗法。为了确定哪种治疗最安全和最有效，由Alder Hey和布里斯托尔儿童医院的医生以及利物浦大学和英格兰西部的研究小组组成的EcLiPSE小组进行了一项试验，以比较两者的疗效和安全性。用于CSE二线管理的药物。
EcLiPSE团队由理查德·阿普尔顿教授领导，他是利物浦大学妇女儿童健康系和默迪尔嘿儿童医院信托基金会的默西塞德儿科神经病学家。在2014年至2018年期间，该团队进行了一项随机临床试验，涉及30个英国急诊部门和近300名儿童。
结果未显示左乙拉西坦在停用CSE方面优于苯妥英。然而，总体而言，结果表明左乙拉西坦可被视为苯妥英的替代治疗。理查德·阿普尔顿教授说：“EcLiPSE试验为医生选择抗惊厥药物以及如何最好地治疗儿童神经系统急症提供了新的独特证据。“我们的研究结果表明左乙拉西坦可以作为苯妥英替代治疗小儿CSE的二线治疗。左乙拉西坦相对于苯妥英的可能益处包括其易于制备和给药，与抗癫痫和其他药物的相互作用最小，并且易于转化为口服维持治疗。进一步的随机临床试验和荟萃分析数据有助于证实我们的结果，并可能导致左乙拉西坦成为苯二氮卓类药物惊厥性惊厥性癫痫患儿的首选二线抗惊厥药。
“该试验还强调了儿科，神经病学和急诊医学两个专业之间密切有效合作的重要性，这将改善癫痫患儿的护理。”
3. BMC Medicine：人们对疾病的敏感性往往在儿童时期产生
DOI: 10.1186/s12916-019-1311-z
受过创伤的儿童和患有多种过敏症的儿童往往患有慢性炎症性疾病和精神疾病。苏黎世大学和洛桑大学的研究人员在一项研究中证明了这一点。
人类免疫系统在童年时期形成：“卫生假说”为此提供了广泛认可的观点。它假定卫生条件的改善，农业和城市化的变化导致我们的免疫系统与生活中的某些微生物接触的次数比之前更少或更晚。据推测，这些发展导致慢性炎症性疾病，过敏症和抑郁症等精神障碍的发病率增加。
以卫生学假说为出发点，苏黎世大学和洛桑大学的一个跨学科研究小组分析了一组近5000名出生于20世纪中期的人群的流行病学数据。他们专注于过敏，病毒和细菌疾病以及儿童时期的社会心理压力的共同发病率。在早期发病模式的基础上，科学家们确定了五个不同的人群，他们以生物标志物（白细胞计数，炎症标志物）为特征，并且在进一步的步骤中，通过他们与成年期慢性炎症性疾病和精神疾病的关联模式。
主要群体占所分析总队列的近60％，具有普通的“中性”免疫系统。他们在童年时期的疾病负担相对较低。第二大群体的儿童疾病负担甚至更低，占整个队列的20％以上：该群体表现出“有弹性”的免疫系统。
“弹性”组由三个较小的组并置。 “特应性”组（占总队列的7％）表现出多种过敏性疾病。大致相同大小的“混合”组（约9％）的特征在于单一过敏性疾病，例如药物过敏，以及细菌和皮疹诱发的儿童疾病，如猩红热，百日咳或风疹。五组中最小的一组（约5％）包括童年受到创伤的人。他们更容易患过敏性疾病，但对常见的儿童病毒性疾病反应相对较强。
比较分析显示，出生年龄较早的人群中“中性”和“有弹性”的群体比出生年龄较晚的人群要大。对于“特应性”组而言恰恰相反，后者在出生年份后期增加。 “我们的研究证实了卫生学的假设，”苏黎世大学的主要作者Vladeta Ajdacic-Gross说，“但同时又超越了它。”
这些群体之间的差异也体现在后来的健康状况中。属于“有弹性”群体的人在成年期受到更好的保护，不仅针对慢性炎症性疾病，还针对精神障碍。另一方面，“特应性”和“混合”群体的成员在晚年易患躯体和精神健康风险升高。 “受创伤”的群体同样表现出对成年期精神疾病的更大倾向以及患慢性炎症性疾病的更高风险，但后者仅在女性中。 “这项研究的结果表明，人体免疫系统就像躯体和心灵过程之间的交换机，”Ajdacic-Gross解释说。 “他们帮助我们理解为什么许多没有心理社会创伤史的人会受到精神障碍的折磨，相反，为什么受创伤的人会表现出慢性炎症性疾病的倾向。”
4. Sci Rep：无创性疫苗能够有效预防儿童恶性病毒感染的发生
DOI: 10.1038/s41598-019-42645-5
每年有数百万人感染乙型肝炎。成千上万的人因此死亡。小孩子尤其处于危险之中。由于疫苗储存所需的高成本和稳定的环境条件，发展中国家的许多人没有接种这种危险病毒的疫苗。因此，研究人员一直致力于生产滴剂或粉末状口服疫苗。口服疫苗接种比注射更便宜，更容易管理。然而，目前研究人员尚未开发出足够有效的口服乙型肝炎疫苗。
来自圣保罗大学和Butantan研究所的研究人员Niels Bohr研究所的物理学家联合合作，向制药界引入了一种技术，该技术可以帮助制定最佳的口服乙型肝炎疫苗。
“我们已经使用固态物理中常用的技术来探索疫苗在特定类型的封装中的行为。这已经产生了本来无法实现的关键信息。当我们科学家冒险超越我们的舒适区并相互部署时跨学科的知识，可以出现全新的可能性，“Niels Bohr研究所的副教授Heloisa Bordallo说。相关结果发表在最近的《Scientific Reports》杂志上。
制作口服疫苗的一个主要挑战是将其包裹在能够忍受我们消化系统恶劣条件的材料中，以保护疫苗在其到达预期的体内目的地之前不被破坏。丹麦研究团队在巴西的合作伙伴早就知道二氧化硅材料SBA-15非常适合包封乙型肝炎疫苗。然而，他们并不确切知道该材料如何保护疫苗。他们也不确定为什么他们的疫苗并不总是完全有效。
这是丹麦物理学家团队进入这一领域的地方。 Niels Bohr研究所的研究人员使用结合了X射线和中子成像的特殊技术，能够生成SBA-15硅胶内部的3D图像。它标志着使用这种技术开发药物的关键一步。该图像使研究人员能够了解疫苗在二氧化硅内部的表现，直至颗粒尺度。除此之外，他们还能够看到疫苗在二氧化硅中有聚集的倾向，使其效果降低。
“现在我们知道是什么让疫苗效果降低，以及如何优化它。我们确切地知道应该在硅胶囊中放入多少疫苗，以使其在体内发挥最佳效果，并且可以更好地解释临床试验，”Heloisa解释道。
另一位主要作者，Niels Bohr研究所前学生，DTU现任博士生Martin K. Rasmussen解释说，这种疫苗特别适合发展中国家。
“摆脱针刺入小孩手臂的针头本身就是一个优点。它还消除了针头消毒和可能的副作用，如肿胀和感染的需要。而且，与今天使用的疫苗不同，这种类型疫苗不需要冷藏。因此，成本将降低，疫苗的管理将得到缓解。“
研究人员希望3D技术也可用于开发针对其他几种疾病的口服疫苗。丹麦研究人员的巴西合作伙伴的目标是生产针对白喉，破伤风，百日咳，脊髓灰质炎，Hib和乙型肝炎的6合1口服疫苗。
5. Nat Commun：研究发现治疗致命儿童癌症的新靶标
DOI: 10.1038/s41467-019-10022-5
恶性横纹肌样瘤(Malignant rhabdoid tumor，MRT)是儿童最具侵袭性和致命性的肿瘤之一。尽管美国每年大约只有20到25例新病例被确诊，但目前这种疾病没有标准的有效治疗方法，而这种疾病是由于缺乏一种名为SNF5的抗癌蛋白导致。被诊断出患有MRT的儿童存活一年的机会非常小。
现在范德比尔特大学的研究人员发现，一种致癌蛋白MYC通常会被SNF5抑制。SNF5的缺失有效地松开了MYC的刹车，从而加速了癌细胞的生长。在这项本周发表在《Nature Communications》杂志上的研究报告中，研究人员认为阻断MYC在治疗MRT和其他由SNF5失活引发的癌症方面可能“出乎意料地有效”。
“治疗像MRT这样的癌症的困难之一是，它是由肿瘤细胞中特定蛋白质的丢失引起的，” 英格拉姆癌症研究教授、细胞与发育生物学教授William Tansey博士说道。“这表明MYC是由SNF5缺失激活，这也就确定了这些癌症中一个确定的靶标。”Tansey是范德比尔特-英格拉姆癌症中心(Vanderbilt-Ingram Cancer Center)基因组维护研究项目的联合负责人，也是一位国际知名的MYC专家。
MYC蛋白具有转录调节功能，控制着与细胞生长、增殖、代谢和基因组不稳定性相关的数千个基因的表达。Tansey实验室的重点是确定MYC作用的基本机制，这可以帮助开发针对MYC的治疗新策略。Tansey和他的同事利用生物化学和基因组学方法的证明，SNF5可以选择性地抑制MYC与DNA的结合，而这是MYC致瘤功能所必需的。
因此，将SNF5重新引入到MRT细胞可以将MYC从染色质(形成染色体的DNA、RNA和蛋白质的复合物)上取带下来，从而抑制了癌前基因表达程序。
6. PNAS：治疗儿童脑癌的新希望
DOI: 10.1073/pnas.1820989116
弥漫性内脑桥脑胶质瘤（DIPG）是一种幼儿群体常见的破坏性脑癌，目前无法治愈。然而，最近一项动物实验已经鉴定出有效破坏DIPG肿瘤细胞的实验药物。
根据最近发表在《PNAS》杂志上的研究，该药物可作用于细胞胆固醇途径，并表明这些途径可能是治疗各种脑癌的富有成效的靶点。
DIPG肿瘤位于脑桥中（这是一种高度敏感的结构，将大脑连接到脊髓）。手术切除肿瘤实际上是不可能的，因为它会造成致命的脑损伤。虽然放射治疗可暂时缓解症状，但癌症不可避免地会增长，平均存活率不到一年。
2014年，Joy和杰克菲什曼教授的C. David Allis实验室与Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）神经外科主任Viviane Tabar合作研究小组表明，一种名为MI-2的化合物可以阻止DIPG小鼠模型中的肿瘤生长。这种药物已经被科学家用于治疗白血病，并且被发现能够与调节基因表达的蛋白质menin相互作用。因此，当Allis团队开始研究MI-2对DIPG细胞的影响时，他们最初怀疑它会以类似的方式起作用。
“我们的第一个假设是药物通过与menin相互作用来关闭基因，”MSKCC的神经肿瘤学家和Allis实验室的访问学者Richard Phillips表示：“但随着我们进一步探讨，我们期望看到的许多事情并没有成功。”
例如，当研究人员从胶质瘤细胞中遗传性地去除menin时，这些细胞仍然对MI-2敏感，表明该化合物通过与白血病中观察到的途径不同的途径发挥其作用。科学家随后发现暴露于MI-2的DIPG细胞未能维持健康的胆固醇水平，并迅速死亡;但是可以用一剂补充胆固醇来拯救细胞 - 这表明，在胶质瘤的情况下，MI-2通过消耗营养来起作用。最终，研究人员发现MI-2直接抑制羊毛甾醇合成酶，这是一种参与胆固醇生成的酶。
研究人员还发现，虽然MI-2可以破坏神经胶质瘤细胞，但这种药物不会破坏正常的脑细胞。这一发现与其他研究结果一致，表明某些癌细胞特别容易受到胆固醇紊乱的影响。
这项研究有助于越来越多的研究指出胆固醇干扰是一种治疗癌症的有前途的新方法。作者们希望开发出针对脑癌的优化化合物。目前他们正在研究市场上已有的一些降胆固醇化合物。