儿童期精神分裂症的神经生物学和临床管理

尽管精神疾病在儿童中很少见，但与人们普遍认为的相反，精神病症状在非常年幼的健康儿童中相当普遍。随着有症状的儿童年龄增长，这些经历往往会变得不那么频繁，但如果症状持续存在，它们可能成为更严重的精神疾病风险增加的指标，并在以后的生活中导致更糟糕的结果。

鉴于在其他健康儿童中幻觉的普遍发生是合理的，所以是要仔细鉴别症状，并在儿童中极其谨慎地进行精神分裂症等诊断。例如，一个“假想的朋友”，或者在进入睡眠状态或清醒状态时出现的幻觉是很常见的，不应该被认为是儿童的健康问题。当幻觉或其他精神病经历更加普遍、严重，并对诊断和治疗构成挑战时，最棘手的问题就来了。

儿童期精神分裂症病史

尽管早在20世纪初，临床医生就已经意识到精神分裂症可能在儿童早期就表现出来，但诊断标准并不明确。这可能是因为“精神病”一词在儿童中经常被广泛地用来描述一系列症状，从行为障碍到自闭症谱系障碍。更复杂的是，儿童精神障碍往往有一个复杂和严重的表现，使其更难梳理出症状的起源。

1990年，国家精神卫生研究所(NIMH)发起了一项关于儿童期精神分裂症(COS)的研究。这项研究是世界上唯一的此类研究，具有前瞻性，设计全面，包括临床诊断、风险因素、神经心理学和大脑发育以及遗传基础。这项研究持续了25年，产生了世界上最大的具有COS特征的儿童群体。研究所获得的见解对于理解儿童精神疾病和一般精神分裂症都是至关重要的，并且包含了COS的神经生物学和临床过程的大部分文献。

诊断与鉴别诊断

对于COS的诊断，NIMH COS研究要求精神病的发病年龄在13岁之前，病前智商在70或以上，并且没有神经系统疾病。筛选过程非常彻底：在大多数情况下包括住院观察和完全的药物洗脱。一项令人吃惊的诊断观察显示，在经过仔细观察和药物洗脱后，符合疑似COS标准的儿童(以及接受这种治疗的儿童)中，30%的人有其他诊断(如焦虑症、情绪障碍)。在长期随访中，诊断保持稳定，这突出了花费时间和精力进行诊断表征的重要性。

临床上，COS类似于严重、慢性、预后不良的成人起病精神分裂症(AOS)病例。然而，COS的精神病通常是严重的，普遍的，并且从最初的表现就“非发作性和持续性”。详细的病史显示，COS儿童在社交、运动、语言领域、学习障碍和破坏性行为障碍中有较差的病前功能，这表明从一开始就存在广泛的大脑功能障碍。通常与之相关的是短暂的自闭症症状，如拍手和失语，经过仔细评估，几乎29%的人表现出共病的自闭症谱系障碍。

仔细评估鉴别诊断是至关重要的，因为从NIMH COS研究的影像学分析中了解到，潜在的大脑病理学具有高度诊断特异性。一些儿童疾病可以表现为精神病症状和/或功能恶化。儿童情绪障碍，如儿童双相情感障碍或MDD可以表现为精神病症状。

自闭症谱系障碍和儿童期分裂障碍在相互交流、社会交往和奇怪的刻板行为方面存在严重障碍，因此可被误认为是严重的COS精神病。品行障碍等行为障碍可能与幻觉和精神病有关。它们也可能是其他疾病的外在表现，如代谢紊乱引起的疾病、神经系统疾病（如癫痫）或物质使用障碍。仔细收集患者的病史，良好的医学和实验室工作，以及中立的观察，并且优选不使用药物治疗，通常可以将这些其他病症与普遍存在的COS精神病区分开来。

特别值得一提的是，一组独特的患者往往会造成一种常见的诊断困境。在NIMHCOS研究中，一组患者有真实但短暂的精神病症状。这些孩子的主要表现是严重的，每天的情绪/情绪不稳定与诱发因素不成比例。他们的特点是难以形成人际关系，具有多种发育缺陷(如多动症、学习障碍、听觉处理异常)。仔细的访谈显示，他们缺乏正式的思维障碍，精神症状充其量也只是短暂的。由于缺乏更好的诊断方法，DSM诊断为多维度受损(MDI)。MDI人群并不罕见，而且常常被错误地贴上标签，他们似乎有一个独特的长期临床过程，没有人发展成精神分裂症。

在考虑儿童精神分裂症的鉴别诊断时，认识到COS可能与许多共病性精神障碍共存是很重要的。在NIMH COS人群中，最常见的共病诊断是抑郁症(54%)，其次是强迫症(21%)、广泛性焦虑障碍(15%)和多动症(15%)。任何一种焦虑症(广泛性焦虑症、强迫症、分离焦虑症、创伤后应激障碍、恐慌症)的发生率为42%。此外，共病诊断(尤其是抑郁症)与较差的整体功能和持续的共病相关，这表明这些病症的难治性，或与核心精神分裂症病理学密切相关。重要的是，共病诊断与智商、用药情况、病前功能或精神病发作年龄之间没有显著关联。

神经生物学基础

NIMH COS研究在建立COS和更典型的AOS的神经生物学连续性方面，做出了重要的努力。所有已发表的神经生物学危险因素都在COS患者中进行了仔细检查。正如预期的那样，COS表现出类似但被夸大的风险因素模式，这可能反映了早期大脑发育的更大损伤，但也支持了COS和AOS之间的连续性。这些观察结果包括早期发育异常(语言、社交和运动领域)的高发生率，平滑追踪眼动异常的更大效应，以及家族性精神分裂症谱系障碍的更高发生率。

COS的神经心理学功能在临床实践中得到了广泛的评价，值得特别关注。这在NIMH COS队列中得到了很好的研究，也被其他研究COS或青少年精神分裂症的群体所研究。对NIMH COS队列的分析显示，精神病发作后智商明显下降，但更重要的是，即使8年后，认知功能的下降却没有持续下去。COS的神经心理缺陷发生率并不显著高于AOS本身，但COS患儿的健康兄弟姐妹也存在一些神经心理学缺陷，这表明COS有更显著的遗传/家族关系。

对COS患者及其兄弟姐妹的前瞻性脑成像研究，有助于理解COS患者的大脑异常发育，也为一般精神分裂症患者的脑发育提供了重要的见解。这些研究大多来自NIMH COS队列。

除了复制AOS中观察到的大脑异常 (如较大的心室容积，较小的灰质体积)之外，COS中更精细的脑映射研究表明，青春期存在严重的灰质损失，模仿正常大脑皮层灰质成熟模式，这表明在正常成熟发展中健康的修剪过程可能在COS中被扩大。然而，这种灰质损失随着时间的推移而稳定，这种模式与AOS的模式相融合，从而建立了两者之间的生物连续性。

年轻健康的COS兄弟姐妹在他们年轻的时候也有这种灰质缺失的模式，但是这种缺失在青春期后期就会正常化，这表明COS中的灰质缺失是一种年龄依赖性特征标记。更重要的是，严重的灰质异常在诊断上是特异性的，与药物暴露无关，并且与精神病的严重程度成正比。这种异常并不局限于皮质或灰质，因为白质和更深层的皮质结构也有缺陷和缺陷模式。

正如预期的那样，COS显示出更明显的遗传基础。NIMH COS研究中的患者比AOS患者或任何临床人群具有更高的velocardiofacial综合征(自发性22q11.2缺失)发生率。COS患者也有较高的细胞遗传异常发生率，以及其他常见和罕见的变异等位基因。

治疗的挑战

儿童期精神分裂症是一种极具破坏性的疾病，难以治疗。重要的是要认识到NIMH样本可能存在转诊偏见，因为早期对治疗有反应的患者不太可能转诊到NIMH。因此，在缺乏具体治疗儿童精神分裂症的循证指南的情况下，一般应遵循精神分裂症的治疗指南。这包括非典型(和/或典型)抗精神病药物作为一线治疗；以及在至少两次使用两种药物进行的充分抗精神病治疗试验失败后，把氯氮平作为最后的治疗手段。

仅有的两项随机对照试验证实了典型抗精神病药物在COS方面优于安慰剂，而一项试验表明氯氮平优于氟哌啶醇。一个相对较小的双盲RCT结果显示，氯氮平在缓解阴性症状方面优于奥氮平。这些数据和NIMH研究期间的观察结果使人们认识到，氯氮平是这一极端疾病队列的最佳选择。

不幸的是，氯氮平与更多的副作用有关，包括粒细胞缺乏症、体重显著增加、静坐不动、遗尿、心动过速、体位性低血压和癫痫发作。管理氯氮平治疗时的副作用是一个主要的挑战，来自NIMH COS研究的观察提供了重要的见解。

• 最显著的不良反应是中性粒细胞减少症，可导致粒细胞缺乏。FDA要求每周对中性粒细胞减少症患者进行血液监测，这通常会导致氯氮平停药，并可能造成灾难性的临床恶化。这可以通过添加锂来改善。
• 氯氮平导致的体重增加是明显的，特别是在儿童时期。而添加抗糖尿病药物二甲双胍(改善周围胰岛素敏感性)在开始使用氯氮平时显示出一些功效。
• 静坐不能，在成年服用氯氮平时很少见，但在儿童中却很常见，并且可表现为精神症状的恶化或儿童的躁动。这往往导致剂量增加，进一步恶化静坐不能。辅助β受体阻滞剂(如普萘洛尔)可在一定程度上缓解静坐不能。
• 心脏不良反应，如直立性低血压和心动过速需要定期监测，并可以通过调整剂量、液体摄入、活动或使用β受体阻滞剂等药物来控制。尿失禁在氯氮平中并不少见，尽管它对血管加压素有反应，但随着治疗时间的延长，尿失禁的情况会趋于好转。流口水也会随着时间的推移而改善。
• 最后，氯氮平可降低癫痫发作阈值，诱发癫痫发作。定期的脑电图监测和预防性的抗癫痫药物，如加巴喷丁，有助于控制这种不良反应。应定期监测慢性氯氮平使用引起的代谢变化(如高脂血症、高血糖)，以便开展适当的治疗。氯氮平可能是治疗COS症状和改善功能的最佳药物，但仔细监测和管理不良反应是一项挑战。