儿童疾病的治疗：难治性肺炎支原体肺炎
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导语：难治性肺炎支原体肺炎（RMPP）定义为小儿肺炎支原体肺炎在经过大环内酯类抗生素规范治疗1周，病情不见好转甚至加重，临床征象表现为持续高热、顽固的刺激性咳嗽，肺部影像学进一步加重，甚至出现肺外并发症等多系统损害。
难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）定义为小儿肺炎支原体肺炎在经过大环内酯类抗生素规范治疗1周，病情不见好转甚至加重，临床征象表现为持续高热、顽固的刺激性咳嗽，肺部影像学进一步加重，甚至出现肺外并发症等多系统损害[1]。由于RMPP患儿容易遗留肺不张、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、坏死性肺炎，甚至累及其他系统，导致多器官功能障碍，引起临床儿科医师的高度重视。RMPP包括一部分重症肺炎支原体肺炎（MPP），重症MPP病情进展迅速，发热及全身感染中毒症状明显，肺部改变较重，可出现呼吸衰竭或肺外并发症。少数RMPP患儿病情虽然不重，但咳嗽、气促症状迁延不愈，临床可表现为慢性肺炎。目前对RMPP治疗主要包括：抗生素治疗、免疫调节治疗、防止并发症治疗、介入治疗、中西医结合治疗等，本文就RMPP治疗方面简单做一下阐述。
1 MPP的抗生素治疗
目前RMPP发病机制主要考虑与大环内酯类抗生素耐药、免疫功能紊乱、合并其他病原体等有关。继2001 年日本首次从临床标本中分离到对大环内酯类抗生素耐药的肺炎支原体（MP）后，中国、法国、美国、德国等相继报道了在儿童和成人中也分离得到对大环内酯类抗生素耐药的MP 菌株，且耐药率有逐渐增加趋势。据日本文献报道，2002年~2006年，MP的耐药率从5%增至30%以上[2]，北京报道住院儿童MP耐药率＞80%[3]，我院报道住院儿童MP耐药率80%~100%[4]，国内成人耐药率约为69%[5]。虽然大量体外研究数据提示MP存在耐药问题，但临床应用大环内酯类抗生素不一定无效，不仅由于大环内酯类抗生素抗菌作用，还与其抗炎作用密不可分。目前临床上大环内酯类抗生素仍是治疗儿童MPP首选抗菌药物，其与MP核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位及某种核糖体的蛋白质结合，阻断转肽酶的作用，干扰mRNA位移，从而选择性抑制MP蛋白质的合成。其中，红霉素是最早应用于小儿MPP的药物，除因其有良好的抗菌作用外，还具有抑制炎症反应，减少气道分泌物的产生。近年来阿奇霉素由于其组织穿透力强、细胞内浓度高、生物利用度高、药物半衰期长等优点，成为目前临床治疗MPP的首选药物[6]，阿奇霉素用法：10mg/kg·d，日一次，一般3天为1个疗程，重症MPP可连用5天~7天，停用4天后可行第二疗程，总疗程可达2个~3个疗程。
此外，体外实验证明四环素类及喹诺酮类抗菌药对MP也有较强的抑菌活性及较好的临床疗效，耐药性低。四环素类抗菌药主要作用于MP核糖体30S亚基，抑制蛋白质合成，包括多西环素、米诺环素（美满霉素）、替加霉素等。韩国有关儿童呼吸道感染性疾病管理部门的指南建议，在高度怀疑MP耐药株感染引起的MPP或MP感染患儿，如果应用大环内酯类抗生素治疗48h后仍发热时，可用米诺环素或妥舒沙星来代替[7]。以色列学者[8]建议对大环内酯类抗生素治疗无效的MP感染患儿可应用喹诺酮类抗菌药物。意大利学者[9]将环丙沙星用于克拉霉素治疗无效的MP耐药株感染引起的肺炎，临床效果显著，且无不良事件发生。陈莹等[10]应用米诺环素辅助治疗RMPP也取得了一定疗效。Morozumi等[2]对常规治疗效果不佳的耐药患儿换用米诺环素或左氧氟沙星取得了成功。但由于四环素类抗菌药可能影响患儿牙釉质的发育，建议应用于8岁以上儿童。此外，喹诺酮类抗菌药与MP中的DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生交替作用，抑制和干扰蛋白质的合成，但因喹诺酮类抗菌药可能影响软骨发育，故18岁以下儿童禁用，临床医师应用四环素类及喹诺酮类抗菌药需谨慎。需在评估疗效和风险的基础上，医师告知责任和义务，并且经过家长知情同意签字。
2免疫调节剂治疗
目前认为MP感染是由于病原体本身及其激发的免疫反应所致，故而对MPP、重症或有可能进展为重症肺炎的患者，除了使用传统抗生素治疗外，还需要配合免疫调节剂。而且，免疫调节剂的治疗快速改善临床症状及影像学表现，并且没有副作用的成功经验，也进一步证实了MP感染时免疫机制的参与[11-12]。
2.1糖皮质激素
尽管重症MP感染时，糖皮质激素的使用存在一定的争议，但是RMPP出现肺大片实变、肺不张、并发支气管扩张或有肺外并发症时，使用糖皮质激素治疗已基本达成共识。糖皮质激素类药物属于免疫抑制剂，其可有效地抑制细胞免疫反应，减轻机体的过度炎症反应，进而减轻患儿病情，加速恢复，缩短住院时间[13]。其作用机理主要认为MP感染后使机体发生了免疫紊乱，其重要原因是由于T细胞免疫紊乱及感染后产生的相应组织自身抗体导致的多系统损害，导致RMPP患儿病情严重或反复。MP感染导致Th1/Th2失衡，Th2反应占优势，而且病情越重，Th2增高越明显[14]。甲基强的松龙是一种脂溶性类固醇激素，与糖皮质激素受体有很强的亲和力，肺组织中浓度高，起效快，抗炎作用强，可抑制免疫反应，阻断细胞因子及趋化因子的产生，减弱炎症反应，减少渗出。此外甲基强的松龙盐皮质激素样作用相对弱，与地塞米松相比，其对辅助性T淋巴细胞具有更强的抑制作用，尤其是对Th2类细胞的抑制作用，可能使Th1/Th2失衡得到恢复，减少IgE的合成，能有效抑制炎性渗出，抑制机体过度炎症反应，促进机体受损组织细胞的修复。但是目前国内外关于糖皮质激素使用的时机、剂型、剂量仍未得到规范。目前临床一般使用1mg/kg·d~2mg/kg·d的甲基泼尼松龙治疗，多数病例体温在24小时内都能得到控制。但仍有少部分患儿经过常规剂量甲基强的松龙治疗后病情无法控制。国内有学者[15]研究发现，当RMPP患儿出现持续高热＞7天，初诊时C反应蛋白（CRP）≥110mg/L，白细胞分类中性粒细胞≥0.78，淋巴细胞≤0.13，血清乳酸脱氢酶≥478IU/L，血清铁蛋白≥328μg/L，肺CT提示整叶以上均匀一致致密实变影，提示2mg/kg·d的甲泼尼龙可能无效。该研究中对于常规肾上腺糖皮质激素治疗无效组，增加糖皮质激素的剂量为4mg/kg·d~10mg/kg·d静脉滴注3天~5天，在体温控制后激素逐渐减量。但激素减量过程中，体温出现波动，加用丙种球蛋白400mg/kg·d 3天，体温控制。临床医师应根据具体病情选择合适的药物剂量及使用时间，做出个体化的治疗方案，激素的不同剂量所产生的效应及并发症还需被仔细评估。临床上还需注意，当应用激素后2天体温不降或下降小于2℃，或减量及停药过程中，发烧再次出现，一定要分析原因，不能盲目地增加激素剂量，还应该考虑其他原因，如合并细菌、病毒（腺病毒、EB病毒）或结核感染等。
2.2白三烯受体拮抗剂
孟鲁司特钠是白三烯受体拮抗剂，为临床上用于儿童哮喘的主要治疗药物, 能特异性阻断白三烯与其受体的结合，抑制白三烯导致的支气管痉挛，降低气道高反应性。Gao等[16]通过对比78例哮喘急性期及71例哮喘控制期患者发现，哮喘急性期组患者的MP感染率比哮喘控制期组高，MP感染患者的FEV1%Pred、ACT值、嗜酸细胞总数及血清IgE水平明显高于无MP感染患者，因此对于MPP患者，应尽早应用孟鲁司特钠治疗，减轻气道慢性炎症，减轻咳嗽症状，进一步改善肺功能，降低哮喘发生率。
2.3丙种球蛋白
丙种球蛋白可以刺激白细胞的吞噬功能，并中和病原体释放的内外毒素，避免免疫系统过度激活，减轻炎症反应，增强免疫力。此外丙种球蛋白含有丰富的IgG抗体，可直接中和TNF-2α等炎症因子，并可阻断抗原-抗体反应，减少炎症因子的释放，可以减轻病情。研究表明丙种球蛋白对于RMMP感染具有良性的效果，但是这个发现并没有明确指出丙种球蛋白的有效程度[17],故不常规推荐用于普通MPP的治疗。对伴有严重肺外并发症的RMPP患儿，静注丙种球蛋白联合糖皮质激素治疗，疗效会更佳。RMPP应用丙种球蛋白的指征是：合并中枢神经系统病变、免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜等自身免疫性疾病时；RMPP患儿若CRP不高且合并呼吸道病毒感染（尤其是腺病毒），又无有效抗病毒治疗的情况下，可考虑静脉输注丙种球蛋白治疗。此外对于营养状况不良，合并佝偻病、贫血、维生素缺乏的患儿，以及年龄较小、免疫系统发育相对不成熟的婴幼儿、或伴发先天性心脏病等先天畸形、或长期应用免疫抑制剂的患儿，可联合应用丙种球蛋白，进行抗炎、免疫调节以及封闭抗体，减轻MP感染后的免疫损伤。Laguna等[18-19]建议丙种球蛋白1g/kg·d，1天~2天。笔者对RMPP研究也显示[20]，对常规剂量甲泼尼龙静脉滴注2天~3天无效，且有肺外并发症、年幼体弱者，静脉输注丙种球蛋白400mg/kg·d,连用3天，所有RMPP患儿临床征象和影像学表现在2天~3天内均明显改善，并且没有出现相关副作用。
3混合感染的治疗
由于支原体感染后损伤气道黏膜，损害黏液-纤毛清除系统，造成黏液高分泌，同时容易合并混合感染（细菌感染、病毒感染）。对RMPP疗程长，治疗后炎性指标（血常规、CRP 和PCT）持续升高，应注意混合感染的可能。当怀疑混合感染时，应完善或及时复查病原学相关检查，如细菌培养（痰液、肺泡灌洗液、胸腔积液），以及病毒抗体检测（如EB病毒、腺病毒）。可加用相应的敏感抗菌素联合抗感染。
4纤维支气管镜
RMPP患儿常因气道炎性分泌物在支气管内阻塞，形成较大的支气管塑形样痰栓而导致肺不张，少数可有支气管炎症性狭窄甚至肉芽增生，形成急性肺不张、继发性支气管扩张、闭塞性支气管炎、闭塞性细支气管炎和单侧肺透亮综合征等后遗症[21-22]。纤维支气管镜的应用，可减少气道炎症因子、防治气道闭塞以及解除肺不张，减轻或降低RMPP并发症及后遗症的发生。国内报道[22]对于有肺不张表现的患儿，应用支气管镜可以迅速缓解气道阻塞，加快肺泡的复张，减少支气管塑形的形成。由于纤维支气管镜为有创操作，临床医师应准确把握其应用指征。对于肺炎支原体肺炎合并大片致密实变影、合并肺不张等，正规治疗7天临床无改善者，均可行纤维支气管镜下灌洗治疗。对于镜下分泌物栓塞严重者可先行活检钳取出栓塞物后再进行镜下灌洗治疗，既有利于畅通气道、控制感染，也能缩短住院时间，减少后遗症的发生[23]。
5中医治疗
中国中草药资源丰富，而这一优势在近年来小儿MPP的治疗中得以体现。支原体肺炎属于中医“肺炎喘嗽”范畴。肺主气，司呼吸，外合皮毛，司腠理开合，开窍于鼻，为水之上源，肺气以下降为顺，上升为逆，风热之邪闭阻肺络，肺气失于宣肃，腠理开合失度，可致发热咳嗽，甚则气急鼻煽[24]。病机为肺气郁闭[24]，治宜辛凉宣肺、清热化痰[24]。Jiang等[25]以清肺通络方（桑白皮9g，地骨皮9g，桃仁9g，矮地茶9g，地龙9g，杏仁9g，紫苏子9g，茡荠9g，甘草3g）应用于动物实验，发现清肺通络方组的IL-6、TGF-β1、IL-10、IL-1β和TNF-α明显低于对照组，证实清肺通络方在抑制炎症性细胞因子的释放以及减轻MP感染所引起的炎症反应中发挥重要的作用，另外，清肺通络方抑制ERK、JNK、NF-κB p65的磷酸化，从而抑制炎症介质的产生，均为MPP的治疗提供可能。临床中也有较多文献报道中西医结合治疗的有效率明显高于单纯西药治疗，如热毒宁联合阿奇霉素及痰热清联合阿奇霉素，都获得了很好的临床疗效[26-27]。但是中医治疗RMPP的安全性研究上尚缺乏多中心大样本对照研究。
综上所述，对于RMPP，临床医师应密切关注患儿临床征象、影像学改变以及是否合并肺外并发症，做到早期诊断，早期应用大环内酯类抗生素。对于怀疑合并其他病原菌感染的患儿，应完善病原学相关检查，联合应用抗感染药物。肺部或全身炎症反应强烈，尤其合并肺外并发症患儿，尽早使用糖皮质激素和(或)丙种球蛋白[28]。此外，对于病情进展迅速，发热及全身感染中毒症状明显，迅速形成单侧或双侧肺大叶高密度实变影的患儿，尽早应用纤维支气管镜。
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