TP53胚系突变与儿童急性淋巴细胞白血病的易感性和预后的关系

编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见的恶性肿瘤，越来越多的证据显示其与遗传易感性相关。TP53是重要的抑癌基因，在多种肿瘤中检测到TP53的突变。近日，《JCO》发表的一项研究在大样本量的儿童ALL患者检测TP53的胚系突变，并探索致病性突变与患者治疗疗效和预后的关系。

背景

转录因子p53由TP53基因编译，在调节细胞周期，DNA修复和凋亡上扮演着重要角色。抑癌基因TP53突变与大量成人和儿童肿瘤的发病有相关性。因TP53的胚系突变导致的p53失活，可以导致一类罕见的家族癌症易感综合症，称为李-佛美尼症候群（Li-Fraumeni syndrome, LFS）。这类人群患癌的机会比一般人高很多，约一半的人在30岁之前会患癌，75%的男性在一生中会罹患癌症，而女性100%会患癌。LFS人群常见的恶性肿瘤包括乳腺癌，肉瘤，颅内肿瘤，而白血病相对罕见。然而，近期的研究报道显示，TP53胚系突变与亚二倍体型急性淋巴细胞性白血病的发病相关。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童常见的恶性肿瘤，越来越多的证据显示其与遗传易感性相关。例如，与淋巴形成和肿瘤抑癌基因相关的基因多态性，如ARID5B，IKZF1，CEBPE，GATA3，CDKN2A，BMI-PIP4K2A和TP63，与ALL发病相关。此外，研究还报道ETV6，PAX5和SH2B3与家族性ALL相关。在ALL患者中，TP53变异发生率较低，多见于亚二倍体型急性淋巴细胞性白血病，其中50%的变异为胚系突变。上述研究结果提示，这一亚型的ALL可能是LFS的一种表现，但LFS是否与其他ALL的易感性相关呢？目前尚未明确。

目前，儿童ALL的治愈率较高，但仍有20%的患者会复发死亡。即使是那些肿瘤长期缓解的患者，也面临着很多短期和长期毒性，包括罹患治疗相关的第二原发癌。TP53在肿瘤抑制和药物反应上扮演着重要角色，我们假设可以引发p53蛋白功能改变的TP53变异与儿童ALL的易感性有关，同时也会影响治疗的疗效。本研究在大样本量的儿童ALL患者中，通过检测TP53胚系变异，来明确与ALL发病相关的基因变体，并探寻这些基因变体对患者治疗疗效的影响。

方法和结果

为全面了解TP53基因变异特征，研究者对两个临床试验AALL0232和P9900中3801例儿童B-ALL患者进行TP53胚系突变测序。检测到一个常见的变异体，pP72R（rs1042522），碱基变异频率为66.2%，在后续分析中，排除了这一个常见的基因多态性。另外发现了49个TP53外显子区的非沉默突变，发生率都较低（碱基变异频率<0.5%）：40个错义突变，1个非错义突变，6个框移突变和2个框内缺失，见下图1A。

图1A. 3801例患者中检测到的TP53外显子区的非沉默突变

为探寻每一个TP53变体的意义，研究者根据数据库中各个突变变体的转录活性进行分类：致病性的变体或意义不明的变体（variant of unknown significance， VUS），并在非ALL人群中检测每个变体的发生率。在40个错义突变中，12个突变变体导致TP53的转录活性完全丧失，这些突变变体被认为是致病性变体，与ALL的发病风险相关；8个突变变体导致TP53的转录活性部分丧失，其中3个变体被认为与蛋白破坏性相关，因此被列入致病性变体。1个无义突变和7个框移突变被划分为致病性突变，因为这些突变导致了p53中DNA结合核心区域的缺失。共22个变体属于致病性突变，这些突变在非ALL人群中非常罕见或未曾检测到，在ExAC数据中的6万多例检测人群中，这些突变的发生率<0.006%。15个致病性的错义突变变体中，14个位于p53基因DNA结合核心区域，如下图1B所示。

图1B. 15个致病性的错义突变变体的位置

TP53胚系突变ALL患者的特征：携带了致病性TP53突变变体的患者诊断为ALL时的年龄更大，致病性TP53突变变体、TP53 VUS突变变体和野生型TP53患者发病时的中位年龄分别为15.5岁、6.6岁和7.3岁（P<0.001），且有更低的白细胞计数。

TP53胚系突变ALL患者的治疗疗效：在AALL0232研究中，TP53致病性胚系突变的ALL患者相比于其他患者，EFS和OS显著更短（EFS HR=2.8；95%CI：1.6-5.2；P=0.0007；OS HR=3.1；95%CI：1.5-6.7；P=0.003），如下图2A。在多因素分析中，结果一致。单独分析亚二倍体ALL患者，TP53致病性突变没有预后意义；然而，在非亚二倍体ALL患者，TP53致病性突变仍然与更差的预后相关（EFS：HR=5.4；95%CI：2.2-13.0；P=0.0002；OS：HR=6.1，95%CI：2.3-16.6；P=0.0004，如下图2B）。值得一提的是，TP53的致病性突变还会增加第二原发癌的发病风险，5年累积的发生率为25.1%，而TP53 VUS突变和野生型患者，5年累积发病率为0.7%，如下图2C所示。在COG P9900研究中，4例患者检测到TP53致病性突变，其中3例患者分别表现为ALL复发，出现第二原发肿瘤和死亡。相比于其他患者，致病性突变患者的EFS和OS显著更差（EFS：HR=7.1；OS HR=14.2）。

图2. AALL0232研究中TP53致病性突变与更差的预后和第二原发癌相关

汇总分析两个研究中所有携带TP53致病突变变体的患者，结果显示，在调整了治疗方案后，致病突变仍然与更差的预后相关。在26例携带TP53致病突变变体的患者中，14例出现了终点事件，5例患者为ALL复发（占总体事件的36%），

5例患者为第二原发癌（占总体事件的36%），这一终点事件模式与TP53野生型或VUS的患者显著不同，其中ALL复发占终点事件的75%，第二原发癌作为终点事件的仅占4%，如图3A所示。在达到终点事件的亚二倍体型ALL患者中，TP53致病突变携带者出现第二原发癌的比例显著高于其他患者，分别为50% vs 5%，P=0.01，见图3B，这就提示第二原发癌的出现与TP53致病性突变相关，并不是因为ALL患者的分型。

图3. TP53不同突变状态患者出现不同恶性终点事件的比例

结论

致病性TP53胚系突变导致P53失活，与儿童ALL的发病相关，携带这类突变的ALL患者治疗效果较差，且易发第二原发癌。

讨论和点评

既往，虽然有研究报道，在儿童亚二倍体型ALL中检测到TP53胚系突变，但本研究是第一个在大样本量的患者中，详细的探讨不同TP53胚系突变变体与儿童白血病发病的可能关系。此外，研究还发现TP53致病性突变与患者治疗效果以及第二原发癌相关，这将为这类患者的管理提供思路。

参考文献

TP53 Germline Variations Influence the Predisposition and Prognosis of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. Published at jco.org on January 4, 2018.

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