老年急性髓系白血病治疗进展

来源：医脉通血液科

急性髓系白血病是一种预后不良的侵袭性疾病。随着年龄的增长，AML的发生率逐渐升高，发病的中位年龄接近70岁。相较于年轻患者，老年患者的合并症及并发症多、功能储备降低、而高龄本身常伴有不良疾病特征和疾病原发耐药基因增加等，致使同样的化疗方案，老年AML患者的治疗效果明显差于年轻患者。

尽管在过去的十几年里，学者们对急性髓系白血病的发病机制研究有了很重要的进展，包括分子突变、激酶类（TP53、NPM1、NRAS/KRAS、FLT3-ITD）、表观遗传监控者（TET2、IDH1/2、ASXL1、DNMT3A）和微环境改变，但是目前对于老年AML患者的治疗方案的选择仍然有限。

另外，传统治疗方案的疗效通常令人失望，2年以上存活率仅达10%。因此亟需寻找新的方案以解决这一难题，国内外学者为此开展了很多的新药物及方案的研究。本文对老年AML的研究进展作一综述。

AML是一种成人常见的急性白血病类型，其中65－70岁年龄段是发病高峰期。在美国60岁以上每年新增AML约14500例，其中1/3超过75岁；在欧洲年新增约18000例；我国年新增AML近16000例。与年轻AML相比，老年AML多存在预后不良的相关因素。来自NCRI的对超过1000例60岁以上的老年AML患者Meta分析显示，前驱血液病史、继发性AML和治疗相关性AML的类型很常见；同时老年AML患者的化疗耐受性差、高龄、血清LDH值高、常伴淋巴细胞系抗原表达（如CD7）、多耐药基因（MDR）表达高及脏器储备功能降低等；另外，老年AML患者的复杂核型等不良预后的核型及基因突变如inv（3q）、t（6；9）、FLT3-ITD、RAS等比较常见，而预后好的核型及基因突变，如t（8；21）、inv（16）、t（16；16）、NPM1等，仅见于少于5%的老年AML患者。上述因素致使老年AML患者的化疗相关死亡率高，复发率高，达CR时间长，重症感染发生率高等，治愈率低于10%。

对于老年患者的治疗在目前尚无普遍适用的标准方案，研究报道也常会出现有争议的结果。另外，目前也尚缺乏一个统一的客观标准以评价老年AML患者能否接受强烈化疗。对于老年AML患者，应依据患者的预后因素分层、临床状态选择合适的治疗方案。

1强烈化疗

瑞典Juliusson等收集了2767例老年AML患者，并进行了中位时间为5年的随访，结果显示大部分70－79岁的AML患者能从强烈化疗中受益，甚至80岁以上的患者也建议行强烈化疗，8周内死亡率仅为8%。最近几年临床医生开始研究通过"诱导强化"方案提高治疗效果，Lowenberg等进行了前瞻性Ⅲ期HOVON43临床研究，联合标准剂量的阿糖胞苷治疗813例老年初治AML（60－65岁），显示高剂量柔红霉素（90mg/m2，d1－3）与常规剂量柔红霉素（45mg/m2，d1－3）相比，CR率明显提升（64% vs 54%），OS、EFS时间及治疗相关死亡率两组间无差异。但是美国kantarjian等对446例年龄≥70岁的老年AML患者行强烈化疗，结果显示CR率为45%，中位生存时间仅＜6个月，另外8周死亡率高达30%，认为强烈化疗不能使≥70岁的老年患者受益。目前研究者普遍认为，对于小于70岁的老年AML患者，绝大多数患者可以接受强烈化疗并从中受益，而对于年龄＞70岁的老年AML患者，应从多方面分析以选择是否接受强烈化疗。

2减低强度化疗

对于不能接受强烈化疗的老年AML患者，可以采用减低强度化疗进行治疗。Burnett等使用小剂量阿糖胞苷联合或不联合全反式维甲酸治疗不能承受强化治疗的老年AML患者，与羟基脲相比，显示出了较高的CR率和OS率，同时毒副作用也很低，目前小剂量的阿糖胞苷治疗方案已被纳入NCCN指南中。国内吴迪烔等使用小剂量的HA/HAA方案治疗老年AML患者，与DA、IA等强化治疗方案相比，CR率（34.3% vs 39.3%）及中位生存时间（5.6 vs 6.73月）无明显差异，同时早期死亡率低（20% vs 28.6%）及血液系统不良反应也低，显示了小剂量HA/HAA方案有较好的安全性和有效性。

另外，国内钱思轩等收集了50例老年AML和高危MDS患者，中位年龄65岁（60－89岁），使用DCAG方案进行诱导治疗，CR率高达77.1%，4周早期死亡率仅为5.7%，同时7/13例伴异常细胞遗传学患者达到了完全细胞遗传学缓解，另外血象恢复时间也较快，显示了DCAG方案很好的有效性和安全性。国内外学者开展的减低强度化疗方案为不能接受强烈化疗的老年AML患者提供了一条安全可靠的道路。新药临床试验目前国内外开展了很多新药临床试验以达到提高患者长期生存的同时降低治疗相关的不良反应，如去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）、细胞毒性药物（氯法拉滨、Sapacitabine）、吉妥单抗、细胞周期激酶抑制剂（Barasertib、Volasertib、CPX-351）、FLT3抑制剂（索拉菲尼、AC220、PKC412）等，简单介绍如下：

低甲基化药物

低甲基药物是通过抑制DNA甲基转移酶使抑癌基因恢复正常的去甲基状态，重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡，包括阿扎胞苷和地西他滨。

阿扎胞苷 国际Ⅲ期随机对照研究显示，与传统治疗方案（CCR）比较，阿扎胞苷治疗老年AML患者显示较好的有效性和安全性，中位OS时间延长（10.4 vs 6.5月），1年生存率增加（46.5% vs 34.2%），在支持治疗下不良事件发生率两组无差异。另外Dombret等使用阿扎胞苷单药治疗老年AML也得出了相似的临床结果，总有效率为47%，中位OS时间为355天（其中反应者生存时间为532天），同时可喜的是没有观察到治疗相关死亡率。

地西他滨 一项Ⅲ期随机对照试验中，共485名低危-中危的初治老年AML患者按照1：1的比例随机分配到地西他滨组和小剂量阿糖胞苷或支持治疗组，结果显示不仅CR/CR率提高（17.8% vs 7.8%），而且中位OS时间也延长（7.7 vs 5月）。欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）Ⅲ期试验结果显示地西他滨治疗老年AML/MDS患者有较高的有效性，总有效率（ORR）率达30%，比最佳支持治疗组不仅中位OS时间延长（8 vs 6月），而且DFS时间也延长（6.2 vs 2.8月）。

氯法拉滨 氯法拉滨是嘌呤核苷类衍生物，通过抑制核苷酸还原酶作用降低细胞内脱氧三磷酸核苷储量，进而抑制DNA的合成；通过与DNA链结合，竞争性抑制DNA聚合酶，使DNA链的延长和修复中止，也能引起线粒体膜的破坏，激活凋亡通路。Burnett等报道了一项随机对照研究，共收治406例老年AML/MDS，中位年龄为74岁，单用氯法拉滨与小剂量阿糖胞苷相比明显提升CR率（22% vs 12%）和ORR率（38% vs 19%），在OS上两组无明显差异，但是氯法拉滨的骨髓抑制时间延长，需要更多的支持治疗。Aleem等使用氯法拉滨治疗5例老年AML患者，中位年龄为68岁，总有效率达100%且全部获得CR，中性粒细胞中位恢复时间为20天，诱导和巩固期均显示了良好的耐受性，中位随访5.2个月，5例患者均没有发生死亡。

吉妥单抗 吉妥单抗（GO）是一种抗人CD33单克隆抗体与卡里奇霉素共轭结合药物，可以有效地与DNA结合的细胞毒性抗生素，直接导致DNA链断裂致细胞凋亡，然而由于在批准后续试验中其诱导死亡的风险增加，撤出美国市场。Amadori等吉妥单抗治疗56例初治老年AML，总的反应率为23%，早期死亡率为12%，主要的不良反应是外周血象降低。Daver等使用吉妥单抗联合地西他滨治疗中位年龄为70岁的复发难治性AML/MDS患者，CR/CRi率为35%，但是OS较以往治疗方案并没有延长。

过继细胞免疫治疗

过继细胞免疫治疗是通过给荷瘤机体输注抗肿瘤免疫效应细胞，从而能够直接或间接地杀伤肿瘤细胞的新兴技术，为复发难治/高危的老年AML患者开辟了新的治疗方向。Curti等收集了13例老年AML患者，其中5例处于疾病活动期、2例处于分子复发、6例处于形态学完全缓解，在给予氟达拉滨/环磷酰胺和IL-2后予以输注高度纯化的KIR/KIR配体不相合的单倍体供者NK细胞，显示良好的安全性和一定的有效性。无1例患者出现NK细胞相关的毒性反应，5例疾病活动期患者有1例获得短暂的CR，余4例没有临床效应；2例分子复发的患者再次获得CR并分别持续9和4个月；6例形态学缓解的患者其中有3例患者分别在34、32和18个月仍处于无病生存。Krakow等指出在化疗后给予老年AML患者输注HLA不相合的白细胞可以将生存率从10%提升至39%，另外1/3的复发/耐药的老年AML患者可以获得持续缓解。

造血干细胞移植

减低预处理（RIC）或非清髓（NST）造血干细胞移植目前被推荐用于老年AML患者的治疗并可以使老年患者受益，1年生存率可达50%以上，不过仅有一小部分老年患者可以承受移植相关风险。国内原创提出的"微移植"治疗老年AML患者引起了国内外巨大的反响，被认为可能是分离移植物抗宿主病和移植物抗肿瘤作用的新模式，通过在诱导期MA方案诱导治疗和缓解期进行3个大剂量阿糖胞苷巩固治疗联合使用G-CSF动员的HLA不相合外周血造血干细胞，CR率高达80%，血象恢复快（中性粒细胞和血小板造血恢复分别为11和14.5天），2年无病存活率达到40%，另外无1例患者发生移植物抗宿主病（GVHD）发生，显示了很好的安全性和有效性。

随着新药物和技术的进步，老年AML患者的治疗不断取得改善，特别是微移植的出现，使更多老年AML患者能够接受治疗，延长生存期，改善生存质量，是迄今为止所有国内外老年AML患者治疗中的最好结果，但是疾病异质性和克隆演变依然是获得良好预后的障碍，在将来，具有精确靶向性的化疗药物联合干细胞输注方案是一个治疗老年AML的重点研究方向，可能达到最佳的反应及最低的毒副作用。

责任编辑：肿瘤资讯-Ruby