PARP争锋：奥拉帕利霸主地位被挑战？

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从现有数据看不同PARP抑制剂治疗卵巢癌的差异。

PARP抑制剂改变卵巢癌治疗难题

以往卵巢癌的治疗通常是以手术和化疗为主，大部分患者都能取得一个比较满意的结果，达到肿瘤缓解。但卵巢癌的复发率很高，初始治疗以后，70%以上的患者会在3年内复发。卵巢癌难治的主要原因之一，就在于容易复发，复发的患者通常会经历不断的复发和多线的化疗。随着复发和化疗次数的增加，患者每次化疗后的缓解期越来越短，对铂类药物的敏感性也越来越差，最后逐渐发展为铂耐药。

为了解决卵巢癌治疗所面临的困难，多年来研究者们一直在寻找能够突破现状的治疗方案。其中一种就是在含铂化疗缓解后使用维持治疗延长患者的无进展生存期（PFS）、推迟复发，并可增加后续含铂化疗的敏感性，最终提高患者的生存期。

PARP抑制剂的出现，为卵巢癌的治疗开启了新的时代。其维持治疗的疗效非常显著，多项大型临床研究证实PARP抑制剂可显著延长PFS和无铂间期。PARP抑制剂有望改变卵巢癌的现有治疗模式，尤其是2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布奥拉帕利用于一线维持治疗的SOLO1研究结果之后，大家甚至看到了卵巢癌治疗进入慢病管理的机会。

美国食品药品监督管理局（FDA）在SOLO1研究数据公布两个月后就批准奥拉帕利一线维持治疗的适应证；国内新药评审中心也在2018年12月将奥拉帕利一线维持治疗的适应证纳入了优先审批名单中，相信很快就会获批。2019年美国国家综合癌症网络（NCCN）第一版指南也迅速更新，推荐奥拉帕利用于一线维持治疗。如此迅速，足以证明其疗效的突破性！目前仅奥拉帕利有一线维持治疗的有效性数据，因此也只有奥拉帕利被FDA批准和NCCN指南推荐用于一线维持治疗。

表1 已获FDA批准用于卵巢癌治疗的3种PARP抑制剂，适应证比较

目前，经FDA批准用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂有三种：奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利，这三种PARP抑制剂疗效与安全性方面是否有差异？

目前在美国有3种PARP抑制剂获批用于卵巢癌的治疗，且均已获批用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗；中国大陆目前只有奥拉帕利获批上市用于治疗铂敏感复发性卵巢癌。相对其他，奥拉帕利是目前公认研究比较广泛的PARP抑制剂。

目前还没有直接头对头的临床研究，所以没有直接证据能够说明哪种PARP抑制剂疗效更好。因为不同临床试验的设计、入组的患者情况等都存在较大的差异。

比如奥拉帕利的Study19研究中，入组的整体铂敏感复发患者中，奥拉帕利组57%为3线及以上化疗的患者，BRCA突变阴性亚组的这一比例为44%；而NOVA研究中，尼拉帕利组的胚系BRCA（gBRCA）突变阴性亚组中3线及3线以上化疗的患者比例仅为34%。Study19研究患者入组标准没有设置患者残留病灶的大小，但NOVA研究中排除了残留病灶＞2cm的患者。

此外，Study19研究入组的整体铂敏感复发人群中，奥拉帕利组58%为化疗后部分缓解（PR），BRCA突变阴性亚组高达65%化疗后为PR；而NOVA研究中使用尼拉帕利的gBRCA突变亚组中49%的患者化疗后为PR，非胚系BRCA（Non-gBRCA）突变亚组中则仅48%为PR。由此可见，两个研究入组的患者基线情况是有差异的，而化疗线数、残留病灶大小和化疗完全缓解（CR）或PR都与患者预后密切相关。

表2 Study19和NOVA研究入选的患者基线情况存在差异

如果不考虑这些情况，在一些试验中也会发现奥拉帕利的疗效好于尼拉帕利，如在和抗血管生成药物联合治疗铂敏感复发的两项II期研究中，奥拉帕利单药治疗铂敏感复发患者的中位PFS为8.2个月（Study4研究），而尼拉帕利单药治疗铂敏感复发卵巢癌的中位PFS仅5.5个月（AVANOVA研究）。尽管这两个研究都发现与抗血管生成药物联用的疗效显著高于PARP抑制剂单药。

表3 Study4和AVANOVA研究中，单药治疗铂敏感复发性卵巢癌（非维持治疗）奥拉帕利的中位PFS长于尼拉帕利

从目前数据来看，3种PARP抑制剂维持治疗的疗效可能是相似的，降低BRCA突变的铂敏感复发患者的疾病进展或死亡风险70%左右，而BRCA突变阴性患者疾病进展或死亡风险降低50%左右。具体各个研究的PFS数值会有一些差异，但需要注意到每个试验的不同。

如果一定要跨研究的比较，则需要注意一些重要细节。比如奥拉帕利Study19中的BRCA突变阴性为gBRCA和体细胞BRCA（sBRCA）都不存在突变，NOVA研究中的Non-gBRCA突变组中包含15%的sBRCA突变和15% sBRCA突变状态未知的患者，所以不能直接比较这两个数据。

表4 Study19和NOVA研究的BRCA突变阴性亚组患者存在差异

另外，奥拉帕利的SOLO2研究和卢卡帕利的AREIL3研究中，主要研究终点为研究者评估的PFS，BRCA突变患者的PFS分别为19.1个月 vs 5.5个月（安慰剂组）和16.6个月 vs 5.4个月；若采用独立盲法评估的PFS，则分别为30.2个月 vs 5.5个月和26.8个月 vs 5.4个月。

尼拉帕利的NOVA研究采用独立盲法评估的PFS作为主要研究终点，gBRCA突变亚组的数据为21.0个月 vs 5.5个月；但研究者评估的PFS为14.8个月 vs 5.5个月。如果要比较，那应该采用同样的PFS评估方式来比较。

表5 3项研究中采用不同方式评估的PFS

至于安全性，从目前的临床试验数据来看，奥拉帕利的安全性相对较好，3级以上不良反应发生率、因不良反应中止治疗率和减量使用率都相对更低。

SOLO2长期安全性和耐受性随访结果显示，大部分接受奥拉帕利治疗的患者都能长期维持300mg BID的初始剂量用药。而NOVA研究中73%的患者都不能维持300mg QD的起始剂量，约30%患者需减量到200mg，甚至约30%需减量到100mg。

尼拉帕利的血液学毒性，3级以上的贫血、中性粒细胞减少和血小板减少发生率都比较高，尤其是3级以上中性粒细胞减少和血小板减少在奥拉帕利和卢卡帕利的临床试验中发生率比较低，但尼拉帕利的NOVA研究中发生率在20%以上。比如3级以上的血小板减少，SOLO2研究中奥拉帕利组发生率仅1%，ARIEL3中卢卡帕利为5%，但NOVA中尼拉帕利为34%。

图1 3种PARP抑制剂临床试验中≥3级血液系统不良反应发生率

2018年美国癌症研究协会（AACR）年会上发布的一项临床前研究，头对头比较了几种主流PARP抑制剂的性质，试图从临床前研究中找到几种PARP抑制剂疗效相似、安全性不同的原因。结果发现奥拉帕利、卢卡帕利和尼拉帕利抑制PARP酶的活性、选择性以及DNA-PARP Trapping的活性都比较相似，也许这是它们疗效相似的原因。

但脱靶作用的对比，奥拉帕利的脱靶作用显著少于其他两种，尤其是尼拉帕利的脱靶效应比较明显，对多巴胺、5羟色胺和去甲肾上腺素转运体等靶点的作用较强，这可能和尼拉帕利高血压发生率更高有关。

图2 奥拉帕利的脱靶作用显著少于其他PARP抑制剂

另外，这个研究对比了几种PARP抑制剂血液和骨髓分布的比例，发现奥拉帕利骨髓分布比例更少，尼拉帕利骨髓分布比例最高，这可能是尼拉帕利血液学毒性较强有关。

图3 奥拉帕利的骨髓/血液分布比例少于其他PARP抑制剂

整体上来看，目前国际主流观点认为这3种PARP抑制剂均能显著延长PFS、化疗间期等，疗效相似，但安全性存在比较大的差异。

图4/5/6 在美国妇科肿瘤年会上，多位讲者认为不同PARP抑制剂的疗效相当，但安全性差异较大

PARP抑制剂还有很多尚待研究的问题

近年来，PARP抑制剂确实在改变卵巢癌治疗的传统模式，但还有很多问题需要探索。如铂耐药的后线患者奥拉帕利和卢卡帕利取得过一些很好的疗效数据，但如何进一步提升疗效还需继续研究。同时，PARP抑制剂和其他机理的药物联用，如联用免疫检查点药物PD-1/PD-L1抑制剂或抗血管生成药物也在进行多项研究，有望取得更好的疗效。最后，PARP抑制剂耐药以后，是否能够继续使用、如何克服PARP抑制剂耐药，也是当下研究的热点。