引产方法的随机对照研究
研究目的
评估四种常用引产方法的有效性。
研究方法
该随机临床试验在宾夕法尼亚大学医院进行，比较四种不同引产方法从引产到分娩的时长：单用米索前列醇，单用Foley尿管，米索前列醇-宫颈Foley尿管联合应用，及宫颈Foley尿管-缩宫素联合应用。在研究开始之前，经伦理委员会审查批准并在ClinicalTrials.gov上注册。
试验入组人员要求年满18周岁，足月妊娠（大于等于37周），单胎，头位。初产妇和经产妇都可纳入。要求胎膜完整，Bishop评分小于等于6分，宫颈扩张小于等于2cm。排除条件是有阴道分娩或使用米索前列醇的禁忌，胎儿死亡或者有大的胎儿畸形。不说英语、HIV感染和由于医学情况第二产程需要协助的女性也要剔除。
其他排除标准如下：3型胎心监护图形；HELLP综合征或子痫；胎儿生长受限小于第10百分位（基于Hadlock生长曲线）伴胎儿脐动脉Doppler有反向血流；胎儿生长受限小于第5百分位伴脐动脉Doppler血流流速增加、血流消失或者有反向血流。在本次妊娠过程中，入组的为初次引产，且每位患者纳入本研究仅限一次。孕周的确认使用常规产科指南。当患者来到产科，在研究中培训过的医务工作者在引产开始前进行知情同意。一旦获得书面的知情同意，入组的患者将随机分配到四个治疗组之一。基于互联网的临床试验管理系统——研究电子数据采集系统REDCap，进行访问输入注册信息，确认合格后，请求随机分配治疗。独立的顾问创建计算机产生的随机策略，平衡分配治疗方案。随机化由产次进行分层。
四个治疗组每个分别都有引产和活跃期处理的标准化方案，参见文献附件(Appendices 1–5, available online at http://links.lww.com/AOG/ A897)。由于不具有可行性，患者和医务人员对于所分配治疗组非盲。但受过训练的研究人员在数据提取过程中采取盲法。仅用米索前列醇组每3小时阴道用25mg米索前列醇，24小时内最多只能重复追加5次。如果没有宫颈软化的指证或者出现了再增加米索前列醇的禁忌则开始使用缩宫素。(Appendix 1,http://links.lww.com/AOG/A897)。只用宫颈Foley尿管组指诊或者使用窥具直视下放置有30ml球囊的18-F尿管。Foley尿管球囊放置于宫颈内口上方，然后用60ml无菌水充起球囊。导管用胶带固定在大腿内侧，确保拉力轻柔，12小时后如果仍在原位就取出尿管。一旦尿管取出就开始缩宫素引产方案。(Appendix 2, http://links.lww. com/AOG/A897)。米索前列醇-Foley尿管联合应用组在使用米索前列醇的同时放置尿管，使用的是跟单独使用的方案一样。(Appendix 3, http://links.lww. com/AOG/A897)。宫颈Foley尿管-缩宫素联合应用组放置Foley尿管的方案跟前述单独使用Foley尿管组一样。缩宫素在引产开始时同时进行。(Appendix4, http://links.lww.com/AOG/A897)。
对于所有的入组患者，都使用基于研究进行医院的缩宫素方案。该方案缩宫素的初始剂量是2毫单位/分钟，每15分钟增加2毫单位直至宫缩开始。缩宫素的最大剂量是40 毫单位，应用时长没有限制。
医务工作者在产程中任何时点都可以进行人工破膜。如果宫口开大到4cm或以上羊膜还完整，如果临床可行，则推荐立刻进行人工破膜。虽然活跃期的定义是宫口开大到6cm以上，本入组患者一旦宫口开大到5cm或以上，医务工作者就按照活跃期处理方案来进行(Appendix 5, http://links.lww.com/AOG/A897)。产程的干预包括羊水灌注、胎儿头皮电极检测、抑制宫缩以及第二产程的处理，由医务人员自行量裁。所有的患者在引产、临产和分娩过程中全程进行持续的胎心监护。剖宫产终止妊娠由医务人员决定。本研究特定的建议包括：如果患者宫颈成熟后36小时仍没有进入活跃期或如果患者进入活跃期12小时后仍未分娩建议剖宫产终止妊娠。主要的结局指标是分娩时间（小时），定义是从引产开始到分娩的时间。次要的结局指标包括剖宫产率，到阴道分娩的时间（小时），删除剖宫产病例后的引产到分娩的时间，到活跃期的时间（定义为宫口开大到5cm或以上），12小时内分娩情况，24小时内分娩情况，孕妇住院的时长（定义为从引产住院到出院的时间，天）以及剖宫产终止妊娠的指证。综合的孕产妇患病率包括以下生产、分娩或产后四周内的一项或多项：3或4度会阴裂伤、输血、子宫内膜炎、感染性伤口裂开（定义为需要额外的伤口缝合或者需要抗生素治疗）、静脉血栓栓塞、子宫切除、入住ICU、或死亡。其他的母体次要结局包括绒毛膜羊膜炎（定义为母亲体温38℃或更高伴有母体或胎儿的心动过速或宫底压痛）、使用特布他林、宫内压监测置管、羊水灌注或者使用镇痛。综合的新生儿患病率结局包括新生儿出院前的以下一项或多项：严重的呼吸窘迫综合征（定义为插管和机械通气至少12小时）、培养确认的新生儿败血症、新生儿输血、缺血缺氧脑病、脑室内出血3或4级、坏死性肠炎、或接受头部冷却治疗。其他分析的新生儿结局是NICU入住情况，NICU入住超过48小时，以及新生儿住院时长（天）。
不参与临床处理的受过培训的研究人员收集在引产、临产和分娩过程中的信息，孕妇的一般情况以及孕妇和新生儿结局。数据安全监测委员会独立来评估研究的安全性。进行完整的安全分析来预先定义不良结局时的建议，以继续研究。分娩时间减少4小时被认为在临床是有意义的。在文献中，患者引产到分娩的平均时间是18±8.5小时。因为没有一种引产方案被认为是标准的处理，所以选择用六对相互比较来评估所有的四个组。因此，I类错误的错误率选择为0.008。假设80%的检验效能，每组的样本量平均，双侧P值，就需要每组112例患者，总样本量为448例。假设10%的交叉流失率，最终需要的样本量为492例。采用整体和产次分层的主要和次要的生产结局的描述性统计结果报告。统计分析使用意向性治疗分析原则（ITT原则）。使用方差分析和Kruskal-Wallis分别针对正常和非正常分布的连续变量进行双变量分析，并且酌情使用Pearson x2或Fisher精确度作为分类变量。
使用Cox比例风险模型对生产时长的事件回归分析（不考虑分娩方式）进行建模。剖宫产分娩病例的生产时长进行删失处理后，分娩时间使用Cox比例风险模型建模。最终模型经过产次分层。报告95％置信区间的危险比（HR）和风险比。主要结果的统计学意义设置为P=0.008。还使用患者实际接受的引产方法进行敏感性分析以确定交叉是否可能影响结果。
研究结果
从2013年5月到2015年6月，对997例进行了筛选，491例进行了随机和分析。四个治疗组之间人口统计学和临床特征相似。当比较所有的引产方法时，联合应用的方法较单独应用的方法从引产开始到分娩的中位时间最短（米索前列醇-Foley尿管：13.1 小时，Foley尿管–缩宫素：14.5 小时，米索前列醇：17.6小时，Foley尿管：17.7 小时，P<0.001）。删除剖宫产终止妊娠病例并对产次进行调整后，接受米索前列醇-Foley尿管联合引产的女性早分娩的可能是单用米索前列醇（风险比1.92, 95% 置信区间[CI] 1.42–2.59）或单用Foley尿管（风险比1.87, 95% 置信区间[CI] 1.39–2.52）引产女性的2倍，而Foley尿管-缩宫素联合应用与使用单一方法组之间没有统计学差异。
文献引自：ObstetGynecol 2016;128:1357–64) DOI: 10.1097/AOG.0000000000001778