母乳喂养和过敏研究进展

关键信息

●纯母乳喂养至少三个月可降低过敏性皮炎(至少在婴儿期)的发病率。

●但是对哮喘，过敏性鼻炎，过敏原皮肤试验阳性或食物过敏的发病风险却没有明确的降低作用。

●需要开展进一步的流行病学和基础实验室研究以了解特异性的促过敏因，喂养方式，其它的营养（如某些微量元素）和环境因素对过敏性疾病发生风险的影响。

摘要

母乳喂养是否可以预防过敏性疾病的发生，这一话题已讨论了75年并被广泛研究。本文中我们对已发表的关于婴幼儿喂养和过敏性疾病（特应性皮炎，哮喘，过敏性鼻炎，过敏原皮肤试验阳性和食物过敏）发生风险相关性的研究进行了总结，主要是其他作者所著的系统综述和meta分析。另外，也纳入了我们在白俄罗斯儿童中所开展的一项促进母乳喂养的群组随机化的长期随访研究。

引言

母乳喂养是否可以预防过敏性疾病的发生，这一话题已讨论了75年并被广泛研究。随着母乳喂养在20世纪70年代的兴起，大量研究表明母乳喂养可以降低特应性湿疹（特应性皮炎）、哮喘、花粉症及皮肤过敏试验的阳性率，传统的牛奶或大豆来源的配方奶可能会增加婴儿的过敏风险。其中许多研究显示纯母乳喂养或延长母乳喂养的时间能够提供更多的保护作用。有几项研究发现母乳喂养对有过敏风险的儿童来说，具有更好的保护效应，过敏风险通常是指一级亲属（母亲、父亲或兄妹）罹患一种或多种特应性疾病。然而，一些研究表明母乳喂养并不能降低过敏风险，甚至可能会增加过敏风险。

本文中我们对已发表的关于婴幼儿喂养和过敏性疾病发生风险相关性的研究进行了总结，主要是其他作者所著的系统综述和meta分析。另外，也纳入了我们在白俄罗斯儿童中所开展的一项促进母乳喂养的群组随机化的长期随访研究。

方法学上存在的问题

在设计，分析和解释与婴儿喂养方式相关的健康结局时，研究方法上的问题是不可避免的。其中一些问题是普遍存在的，但对有关过敏性疾病的研究而言，还存在一些特殊的问题（表1）。例如，所有有关婴儿喂养方式与健康结局相关性的研究中普遍存在母乳喂养程度或持续时间的错误分组，但是对特应性疾病而言这个问题更加棘手，因为很难推测什么程度的纯母乳喂养或持续多久才能确切地提供保护作用。一方面，即使是很少量的外源性蛋白抗原，如牛奶或大豆蛋白，在理论上都可以使婴幼儿致敏。另一方面，过敏性疾病和婴幼儿配方奶中的牛奶，大豆或其他外源性抗原致敏作用之间的相关性仍不清楚。免疫耐受（即在早期引入足够剂量的抗原，实际上可以减少之后在婴儿或儿童期对同一抗原的高敏感性）使得分级效应（剂量－反应）的解释进一步复杂化。

另一个方法学上的问题是特应性的诊断：大多数儿科医生和家庭医生都很清楚，痒的孩子并非都有过敏性皮炎，喘息的孩子并非都有哮喘，打喷嚏的孩子并非都患有花粉症。没有哪一种血液、肺功能或其他检查，可以明确地诊断过敏性疾病。这个问题导致了在过去不同时间所开展的各项研究中，特应性疾病患儿的表型上存在一定的异质性。此外，在前瞻性队列研究中，潜在的诊断偏倚是显而易见的，因为医生清楚地知道婴儿的喂养史。回顾性研究（病例对照）也不能避免这样的诊断偏倚，因为已知的是否患有过敏性疾病的信息会影响对婴幼儿喂养史的判定（即使不是有意的行为）。

如前所述，一些早期的研究报道效应修饰作用，即对于那些过敏性疾病发病风险较高或较低的婴儿（根据家族史判断），母乳喂养可起到较高或较低的保护作用。如果情况属实，相对于低过敏风险、或者由高风险和低风险的儿童组成的混杂队列而言，仅由高过敏风险儿童组成的研究可能会产生不同的结果。

另一个重要的方法学问题是发表偏倚：阳性结果（例如配方奶喂养会增加儿童过敏风险）的论文更易投稿并被录用。无法知道有多少阴性结果的研究从未投稿，或者尽管作者多次投稿，但仍被拒用。阳性结果易于发表的倾向性将不可避免地导致已发表的研究本身存在的偏倚。

上文提到的许多方法学的问题，理论上可以通过随机对照设计加以克服。然而，随机地让母亲和她们的婴儿选择母乳喂养与人工喂养，甚至随机选择不同的哺乳持续时间或母乳喂养程度，这是不可行的，也是不道德的。另一方面，随机地提倡母乳喂养是可行的和符合伦理的。试图影响最初喂养方式（母乳喂养与配方奶）的选择是不太可行的，因为喂养方式通常在婴儿诞生之前，有时甚至在怀孕之前已经确定。此外，喂养方式的选择可受许多人的影响，包括准妈妈的父母、其他亲属、公婆、同伴、朋友和医护人员等。

随机给予干预以促进纯母乳喂养和延长哺乳持续时间，而不是对最初的喂养方式进行随机化，这是更为实际的做法。如果干预成功地增加了母乳喂养的持续时间和程度，并且两组（干预组与对照组）的母乳喂养持续时间和程度出现实质性的不同。那么，采用意向性治疗分析方法（例如根据随机分组，而不是实际接受的喂养方式），同时在样本量较大的情况下，在判断纯母乳喂养及持续时间对过敏性疾病的影响时可得出强有力的结论。这是我们在PROBIT（促进母乳喂养的干预试验）研究中所采用的策略，其方法和结果将在后文详加介绍。

特应性皮炎

2001年Gdalevich等开展了一项前瞻性队列研究的系统综述和meta分析，之后Ip等对此又进行了进一步的综述。他们的研究结果显示纯母乳喂养至少达3个月，可以显著降低特应性皮炎的患病风险。与无家族过敏史的儿童相比［OR0.84（0.59-1.19）］，一级亲属中有特应性疾病患者的儿童，其风险降低的程度更高（OR值0.58，95％可信区间0.41-0.92）。但是针对高风险儿童所得到的研究结论可能存在偏倚，因为所纳入得Chandra等人所做的3项研究，其结果显示人工喂养的婴幼儿过敏疾病发病风险显著增加，但是这三项研究有编造数据的嫌疑。

关于PROBIT详细的研究方法之前已有报道。它是一项通过干预促进母乳喂养的群体随机试验，其方法基于WHO和联合国国际儿童紧急基金爱婴医院的倡议，旨在促进和支持母乳喂养，尤其对那些刚开始就选择母乳喂养的母亲。随机单位（群体）是妇产医院和各医院的一个附属分科门诊（健康及患病儿童随访的门诊），随机方法是基于随机数字表和掷硬币的双随机。在随机试验期间，对照组妇产医院和分科门诊继续其诊疗实践和方案。

我们从31家妇产医院和分科门诊中共招募了17046位产后留院观察的母亲及母乳喂养的健康婴儿；所有的婴儿均在1996年或1997年出生，出生体重至少为2500g，且孕周至少为37周。分别在1，2，3，6，9，12个月时进行随访，随访时由分科门诊的儿科医生完成一个数据表，其中包含详细的关于婴儿喂养信息，体重，身长，头围的测量，以及胃肠道或呼吸道感染的症状、皮疹和其它疾病情况。如图1所示，干预措施导致在出生后第一年内母乳喂养持续时间的显著差别。此外，干预组在3个月时的纯母乳喂养率比对照组高出7倍（43.3％vs. 6.4％，P<0.001），但在6个月时，两组的纯母乳喂养率均较低（7.9％vs0.6％，P = 0.01）。按照群组进行调整后，转乳风险比为0.70（95％CI0.59-0.83），不连续纯母乳喂养的风险比为0.29（0.19-0.46）。

如果皮疹持续至少2周或者至少消失1周后又复发，发痒并且出现在脸上、手臂或腿的伸面，即可被归类为特应性皮炎。干预组满足特应性皮炎诊断标准的皮疹发生率为3.3％，对照组为6.3％，集群归因OR为0.54（0.31-0.95）。奇怪的是，我们还发现母乳喂养对那些未达到特应性皮炎诊断标准的皮疹也具有保护作用，[9.9% vs. 13.5%;集群归因OR 0.59（0.38-0.92）]，提示这些皮疹中有许多也可能属于特应性皮炎。

PROBIT研究中的儿童在6.5岁时接受随访，关于是否患有特应性皮炎（反复发痒的皮疹和已经患有的湿疹）的问题选自“儿童哮喘和过敏症的国际研究（ISAAC）”问卷。在对这两个问题上的回答上，干预组与对照组儿童的阳性回答率分别为4.9vs3.6和1.0vs1.1％，没有统计学差异（表2）。这些问题是在对父母进行回访的基础上完成的，然而回访的比例相当低。因此，与前文所述的儿科医生在第一年内完成的症状检查表相比，根据问卷调查得到的结果是，两组之间无显著性差异，这很好地反映了这种评估方法的有效性较低。

哮喘

Gdalevich等对婴儿喂养方式与哮喘发病率的前瞻性队列研究所做的系统综述显示，纯母乳喂养至少3个月，对哮喘的发生具有保护效应，其OR值为0.70 (95% CI 0.60–0.81)。再次证实与没有家族史的儿童相比[OR0.73（0.62-0.86）]，对过敏家族史阳性的儿童[OR0.52（0.35-0.79）]，这种保护效应似乎更高。

因为Chandra and Hamed的研究可能存在数据造假，针对特应性皮炎的meta分析在纳入这项研究后，过敏家族史阳性的儿童，哮喘的分析结果可能存在偏倚。IP等排除了Chandra andHamed的研究，加入了自Gdalevich等的meta分析之后的最近发表的几项研究，重新作了meta分析，所得OR值为0.86（95％CI0.62-1.18），结果并无统计学意义。

PROBIT研究中我们对哮喘的诊断是基于这些儿童6.5岁时所做的ISAAC问卷。ISAAC问卷中与哮喘有关的问题包括是否曾经患有喘息，是否曾在过去12个月内有过喘息，以及曾经有过哮喘。这3个问题的阳性回答集群归因OR分别是1.1 (0.6–1.8), 1.0(0.7–1.6), and1.2(0.7–1.9),（表2）。这些结果与IP等[17]的meta分析结果一致，并不支持母乳喂养对哮喘具有保护作用这一结论。

过敏性鼻炎

Mimouni Bloch等开展了一项有关纯母乳喂养至少3个月和之后过敏性鼻炎（花粉症）患病风险关系的meta分析。目前此方面的研究并不多。该项研究虽然发现了保护效应，但却不具有统计学意义[OR 0.74 (95% CI 0.54–1.01)]。实际上，纯母乳喂养在未经选择的儿童中的保护效应[OR 0.68 (0.47–0.99)]，要高于那些过敏家族史阳性的儿童[OR 0.87(0.48–1.58)]。值得注意的是，Chandra的研究没有关于特应性的报道。

在PROBIT研究中，从ISAAC问卷选取的相关问题包括是否曾经罹患花粉症，是否在调查之前的12个月内出现过花粉过敏（表2）。结果表明干预组并未出现过敏风险的降低[集群归因OR分别是1.1 (0.6–1.9)和1.0 (0.6–1.8)]。

皮肤过敏原实验阳性

据我所知，已发表的系统综述或meta分析中没有过敏原致敏方面的研究，致敏性的判断是根据观察皮肤接触常见过敏原后是否出现高敏感性。在随访期限长达6.5年的PROBIT研究中，我们用5种吸入性抗原进行了皮肤点刺试验（SPT）：屋尘螨、猫、桦树花粉、混合北草和链格孢属。以生理盐水和组胺（1毫克/毫升）分别作为阴性对照和阳性对照。阳性结果的判断标准是风团平均直径≥3毫米或潮红≥610毫米，计算方法是减去生理盐水对照组平均直径后所得的最长和正交的直径取平均值。阴性测试结果的判断需要参照阳性组胺试验的结果，即风团平均直径（减去生理盐水平均直径）≥3毫米或潮红≥5毫米。实验组和对照组的SPT结果如表3所示。尽管任何一项集群归因OR值都没有达到统计学意义，实验组阳性SPT结果稍多于对照组。

食物过敏

很少有研究探讨母乳喂养对食物过敏的影响，据我所知在这个问题上没有相关的系统综述或meta分析。研究所使用的食物过敏的定义不同，大多数是根据父母的报告而很少进行皮肤过敏原测试或双盲激发试验。尽管有报道称出生后最初几天内用配方奶粉喂养之后改为母乳喂养的婴儿在出院后发生了牛奶过敏，对照研究并未显示配方奶喂养或短期少量母乳喂养可使婴儿对牛奶或其它食物的过敏风险增加。最近澳大利亚的一项长期随访研究表明，在出生后3个月内纯母乳喂养可使婴儿到7岁时食物过敏风险显著降低，但14岁时仍然存在显著的高风险。

结论

Gdalevich和Ip所做的meta分析以及PROBIT研究的结果都支持纯母乳喂养及延长母乳喂养(≥3个月)可降低特应性皮炎的发病风险，至少在婴儿期如此。但是对于其他过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、过敏原皮肤测试阳性以及食物过敏等，目前的研究是远远不够。

未来的研究应关注其他的环境因素，包括其他室内外环境污染物。鉴于一些效应修饰作用（对那些一级亲属有过敏史，过敏风险较高的儿童，母乳喂养的保护作用更强），基因与环境相互作用的研究，应评估营养（包括特定的微量营养素）和环境因素与某些高危的遗传多态性之间的交互作用对过敏结局的影响程度。为了了解婴儿喂养和其他营养及环境因素之间的相互作用，未来的研究应该努力细化特应性表型的分类。在了解过敏性疾病发展过程中潜在的生物作用途径和机制中，随着对基因，表观遗传组学和蛋白质组学标记物的深入分析，现已认识到喂养方式和营养及环境因素之间的相互作用可能与更多的同质性表型有关。