早期优化，晚期全程，乳腺癌治疗该如何排兵布阵？

若非个体差异太大，药物可能已经成为一种科学而非艺术。

——威廉奥斯勒爵士, 1982

来源丨医学界肿瘤频道

人类与癌症这场不可避免的战争，已经持续了千年。在乳腺癌方面，从Halsted乳房切除术开创现代治疗的先河，到上世纪70年代化疗及放疗逐渐应用于临床实践，乳腺癌治疗手段在近几十年来进入快速变革时代，并且取得了长足的进步——新分型、新药物和新策略显著改善了乳腺癌患者的生存及预后。

9月29日，正在厦门如火如荼进行着的第二十届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会乳腺癌专场，多位国内乳腺癌领域著名专家围绕“规范指导，全程管理”这一主题发表了精彩演讲，全面而准确地反映了乳腺癌领域的新观念、新知识和新技术。

江泽飞教授

作为该专场策划人及共同主席，军事医学科医学院附属医院江泽飞教授为大家带来了《2018版CSCO BC指南更新要点》的学术演讲。江教授指出，当前以紫杉类药物为代表的化疗对中国乳腺癌诊疗的发展已起到相当大的推动作用，在精准治疗时代下，围绕化疗该如何升华和体现、在当前分级诊疗下化疗治疗的规范化为患者带来哪些获益等问题，必将引发高度关注。

此外，北京大学人民医院王殊教授、中山大学附属肿瘤医院王树森教授分别带来《乳腺癌术后辅助化疗：如何做好加减法》、《不同类别晚期乳腺癌化疗地位》的专题报告，详细讲解了乳腺癌化疗方案的更新优化，并分享精准时代化疗地位的精彩观点。

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早期乳腺癌术后辅助化疗，如何做好加减法？

王殊教授

随着乳腺癌治疗手段的“增加”和辅助化疗方案的不断更新，蒽环、紫杉类药物大大降低了乳腺癌的复发和死亡率，但也无可避免的带来了“过度治疗”这个新问题。于是，人们开始了乳腺癌治疗领域More or Less的探索，力求给患者更精准的个体化治疗。

2017St.Gallen共识提出主要根据分子分型进行早期乳腺癌的“加减法”治疗，同时考虑组织学、基因学、解剖学等多种因素。此外，AJCC肿瘤分期手册第8版还提出了预后分期的概念，强调治疗中对于肿瘤组织学分级，HER2、ER、PR状态及多基因检测复发风险评分的综合考量。

1Luminal型乳腺癌化疗方案的“加减法”

Luminal型乳腺癌化疗的争议主要集中在Luminal A型患者当中。

较早期的DBCG 77B研究结果显示，环磷酰胺及CMF方案总体上可改善乳腺癌患者10年无病生存期（DFS）和25年总生存期（OS），但在亚型分析中却发现其对Luminal A型乳腺癌患者的疗效似乎并不显著。

另一项TAILORx前瞻性研究旨在通过21基因表达检测筛选出可避免辅助化疗的低危患者，但在试验未达到最终结果前，中危组患者均应推荐辅助化疗。

WSG PlanB试验则证实21基因复发评分中危患者通过化疗可以获得和低危一致的预后。

此外，MINDACT研究表明，临床高风险而基因评估低风险的患者接受化疗后DFS、OS均高于未化疗者。

那么，Luminal型乳腺癌最佳的化疗方案是什么呢？在GIM2研究发现5-FU对早期乳腺癌辅助化疗并无显著影响之后，研究者就把目光放在了蒽环类药物身上。

ABC研究结果显示，淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者中TaxAC方案（包含TAC方案和AC序贯T方案）优于TC方案，其在无侵犯性疾病生存率（iDFS）上获益更加明显，但OS无显著差异。

而今年ASCO公布更新数据的WSG PlanB研究则发现，蒽环类药物对早期乳腺癌患者化疗后的DFS与OS均无显著影响，与4×EC→4×T相比，6×TC对HER2阴性的早期乳腺癌患者（临床高危、基因评分中高危）同样有效。

小结

① Luminal A型患者：化疗对于其中部分患者仍不可或缺：≥4个阳性淋巴结患者推荐优选AC-T方案；对于1-3个阳性淋巴结患者，在RxPONDER研究结果出炉前，TC、TX或AC-T方案均是合理选择。

② Luminal B型（HER2阴性）患者：绝大部分需要化疗且推荐优选AC-T方案。

2HER2阳性乳腺癌化疗方案的“加减法”

对于该类型患者，化疗联合抗HER2是辅助治疗的标准。

经典的BCIRG 006研究表明，TCbH和AC-TH较AC-T显著延长DFS，其中TCbH方案的心脏毒性较小。而HER2阳性小肿瘤还有其他减法的选择：

HER TC研究结果显示，对于HER2扩增低风险的乳腺癌患者，TC4H方案是pT1ab,N0患者非常好的选择，其3年DFS和OS均达到了100%，且与TOP2A 扩增状态无关；这一方案在2017St.Gallen投票中获得了大部分专家的支持。

APT研究结果表明紫杉醇联合曲妥珠单抗对于HER2阳性（N0）的I期乳腺癌患者同样有效。

除了减法，HER2阳性乳腺癌有没有加法的选择呢？

在APHINITY研究中，HER2阳性、淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的乳腺癌患者随机分配进帕妥珠单抗组或安慰剂组，两组患者均接受为期1年的化疗联合曲妥珠单抗辅助治疗，结果发现高危HER2阳性患者加用帕托珠单抗可显著提高患者的iDFS。

小结

① 化疗联合抗HER2是辅助治疗的标准。

② BCIRG 006研究的AC-TH及TCbH两大方案，在疗效相当的情况下，应考虑患者的安全性与耐受性问题，根据患者不同的身体情况选择相应的方案（如老年患者，心脏毒性风险增加）。

③ TC4H和PH方案对于小肿瘤低危患者都是合理的选择，在pT1ab,N0患者中尤以TC4H方案为更佳。

④ 双靶向药物联合在辅助治疗中仍处于探索阶段，高危HER2阳性患者可考虑加用帕托珠单抗。

3三阴性乳腺癌化疗方案的“加减法”

由于三阴性乳腺癌（TNBC）缺少合理靶向治疗所需的生物标记，所以非特异性的细胞毒性抗肿瘤化疗是对抗TNBC的有效手段，并且是唯一被证实可预防复发、改善TNBC病人生存的系统疗法。目前St.Gallen共识推荐：

• 蒽环-紫杉为TNBC的基础化疗方案（2017St.Gallen投票中，分别有55.8%和94%的专家认为I 期及II-III期患者的化疗方案应包含蒽环-紫杉）；

• “剂量密集”方案并不优选。其原因主要是ECOG1199结论并不充分，在该研究的亚组分析中，TNBC每周紫杉醇（P1）方案似乎改善了患者的DFS和OS，但亚组结果属于事后探索性分析，而非预先设定，难免会带上“片面”的色彩，无法定论紫杉醇单周的优势地位，故多西他赛三周方案（D3）和P1方案都是目前TNBC患者有效的化疗选择。

紫杉类药物在TNBC中的基石地位已经得到大家的公认，但蒽环类药物仍然存在一些争议。

ABC研究告诉我们蒽环显著改善了TNBC患者的DFS，但2016 SABCS发布的DBCG07 READ研究结果却显示TNBC患者使用蒽环类方案的复发风险并未下降，TNBC是否真正需要蒽环还有待进一步确认。

所以相比于另外两个分子分型的乳腺癌，TNBC目前更多的是考虑加法的问题。例如以往多项铂类的新辅助治疗研究认为增加卡铂可以提高TNBC患者的病理完全缓解率（pCR）；CREATE-X研究结果显示卡培他滨可有效改善TNBC患者的DFS与OS；I-SPY2研究发现PARPI新辅助治疗TNBC患者的pCR率更高等，都为TNBC化疗方案的优化带来了新的启示。

小结

① TNBC患者选择紫杉类为基础的化疗方案已被证实能带来生存获益，而把TNBC患者（特别是高风险的患者）从接受辅助蒽环类治疗中删除，目前尚不成熟。

② ECOG1199研究TNBC亚组结果并未证实紫杉醇单周方案优于多西他赛三周方案，还需进一步的大型前瞻性研究结果验证。

③ 铂类、卡培他滨、PARPI的应用对部分TNBC患者也可带来生存获益，有待进一步大型临床研究证实。

王殊教授最后总结

“乳腺癌化疗是一门艺术，目前还有很多需要我们权衡的情况。要说精准时代化疗的地位，我相信在一定时间之内，它还是能续写不死的传奇！ 现在，我们要做的是：合理推理，不随意演绎；遵循证据，不默守陈规；重视疗效，也重视毒性；关注疾病，也关注宿主。”

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不同类别晚期乳腺癌化疗地位

王树森教授

晚期乳腺癌需要多学科、规范化的管理，其治疗的主要目标是在保证患者生活质量的前提下降低肿瘤负荷、减少转移、缓解症状和延长生存。化疗是晚期乳腺癌管理的基础手段之一，而紫杉类药物在最新版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中一线治疗的重要地位不可动摇。因此，王树森教授在此次报告中重点分析了紫杉治疗相关的3大热点问题。

1联合还是单药序贯？

Cochrane Collaboration荟萃分析发现两组OS相似、联合治疗组的客观缓解率（ORR）较好，但单药序贯治疗组的无进展生存期（PFS）有获益趋势。

• 中国抗癌协会推荐将耐受性和生活质量作为优先考虑因素的患者采用单药序贯，需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者可选择联合化疗；

• 欧洲肿瘤学会（ESMO）推荐单药序贯化疗（除非医学禁忌或患者不愿意使用），而临床进展迅速、内脏转移危及生命、需要快速控制症状或疾病的患者可考虑联合化疗；

• NCCN指南在这一问题上并没有特别阐述，但对于HER2阳性患者优先推荐单药化疗联合抗HER2治疗，并且认为非蒽环化疗方案的安全性更好。

2既往蒽环类/紫杉类治疗失败的患者如何处理？

KA14/166研究评估了对既往紫杉（新）辅助治疗复发的晚期乳腺癌患者紫杉再次治疗的疗效，结果显示紫杉一线治疗ORR高达58.5%（不低于激素/其他化疗），PFS、OS不低于卡培他滨；二/三线治疗ORR也超过40%。

另一项评估紫杉一线/多线治疗既往紫杉（新）辅助治疗后复发晚期乳腺癌患者的队列研究表明，对于既往紫杉（新）辅助治疗复发晚期乳腺癌患者，紫杉一线治疗ORR高达48.6%，OS为1.3年。

此外，TX vs. NX后卡培他滨维持治疗晚期乳腺癌的III期临床研究发现，多西他赛晚期一线疗效不受既往紫杉（新）辅助治疗影响，既往接受紫杉醇（新）辅助治疗后接受TX-X晚期一线较NX-X方案PFS和OS显著获益。

所以AGO指南推荐既往紫杉（新）辅助治疗的晚期乳腺癌患者可继续使用紫杉治疗；ESMO指南则认为既往蒽环/紫杉类治疗的患者，只要DFS超过1年即可再次采用紫杉治疗。

3不同分子分型患者推荐方案如何？

对于HER2阴性乳腺癌，SO14999研究比较多西他赛单药和多西他赛+卡培他滨联合用药疗效后发现，联合用药组的ORR、中位至疾病进展时间（TTP）及OS均优于单药组。

2017年发表的日本多中心III期JO21095研究同样证实低剂量多西他赛（60mg/m2）联合卡培他滨显示出更佳的PFS和OS的优势，也为探索更适合中国人群的临床应用提供了参考依据。

ESMO指南对于TNBC没有特别推荐的化疗方案，仅认为BRCA突变患者可能对铂类敏感；而中国抗癌协会则建议TNBC（特别是年轻患者）行BRCA基因突变检测，对于考虑一线使用联合方案治疗的患者，推荐含顺铂的联合方案。

在比较单药方案的TNT研究中，BRCA1/2突变患者使用卡铂有获益，但卡铂在整体人群中却没有优势；而多西他赛与铂类联合方案（TP）的研究则显示较多西他赛联合卡培他滨（TX），患者PFS和OS获益更大。

NCCN和ESMO指南对于HER2阳性乳腺癌的一线治疗方案均推荐化疗+双靶向；中国抗癌协会HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识推荐化疗联合曲妥珠单抗，其中蒽环类治疗失败的患者首选紫杉联合曲妥珠单抗作为一线方案，紫杉类治疗失败的患者可选择曲妥珠单抗联合长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。

CLEOPATRA研究对比多西他赛联合曲妥珠单抗和多西他赛与帕妥珠单抗双靶向联合曲妥珠单抗的疗效发现，联合帕妥珠单抗获得了有史以来最长的PFS（中位PFS18个月），OS达到56.5个月。

小结

① 化疗依然是晚期乳腺癌重要的治疗手段，紫杉一线治疗的重要地位不可动摇。

② 对于新诊断及既往紫杉（新）辅助治疗的晚期乳腺癌患者，仍可继续采用紫杉治疗。

③ 晚期乳腺癌的治疗以分子分型为基础：对于HER2阴性晚期乳腺癌，TX方案是重要选择；对于TNBC, 可以考虑多西他赛联合铂类；对于HER2阳性晚期乳腺癌, TH是该类患者的一线优选, 有条件时, 可在此基础上联合其他抗HER2靶向药物。

王树森教授最后总结

“虽然乳腺癌治疗方案不断更新，但总体而言，化学治疗仍然是晚期乳腺癌最常使用的治疗方法，即使是HER2阳性的乳腺癌和TNBC，都要在不同阶段考虑到化疗的使用。值得一提的是，节拍化疗作为一种低剂量、高频率的化疗给药新模式，已经在晚期乳腺癌治疗中显现出一定的疗效，我们期待大规模前瞻性研究验证其在乳腺癌化疗中的价值。”

在所有分子分型的治疗中，无论高危还是低危，无论加法还是减法，无论单药还是联合，自1998年进入中国以来，多西他赛共同见证了20年中国乳腺癌化疗的发展，始终成为乳腺癌治疗的基石与核心，在精准化疗时代下，承载着乳腺癌化疗精准发展重任，已然成为化疗的领导者。

SACN.DOC.17.09.6862a，有效期至2018年12月