小细胞肺癌的四种免疫疗法！

小细胞肺癌约占肺癌人群15%，通常为中心型，分布靠近肺门，常伴有淋巴结、肺脏相邻组织及肺根部的直接受累。如果把主支气管和气管看成倒置的树干，那么SCLC好发于树干的分叉处。

SCLC是突变比率最高的肿瘤，导致SCLC侵袭性极高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发，治疗以化放疗为主，靶向治疗进展缓慢。

免疫疗法已成为肿瘤治疗的热门方向，今天来向大家介绍免疫治疗在SCLC中的应用。

CTLA-4疗法

第一个在SCLC开展研究的是CTLA-4抑制剂Ipilimumab。正如其在黑色素瘤的良好疗效，人们不禁想知道，对于同样突变负荷比较高的SCLC，疗效是不是也显著呢？可惜在这项III期研究中，Ipilimumab联合化疗（EP方案）对比化疗并无获益，研究是一项阴性结果。

CA184-156研究是一项针对广泛期SCLC一线治疗的随机双盲III期研究，纳入患者1132名，按1:1比例分配，研究结果表明，OS、PFS、ORR均无改善。

O药单药或O药联合Ipilimumab

Checkmate-032研究是一项正在开展的I/II期开放性临床研究，入组SCLC队列的共有216例，一线或多线既往治疗失败的患者，其中大部分病人既往已经接受了2-3种治疗方案，不筛选PD-L1表达状态，接受O药单药（N3组98例）或O药与Ipilimumab的联合治疗（117例），其中联合组有两个剂量选择（N1+I3组61例，N3+I1组54例）。主要终点为ORR。次要终点包括安全性、OS、PFS和DOR。探索性终点为生物标志物分析。

O药单药治疗组的用药剂量为3mg/kg，静脉输注，每2周一次；O药与Ipilimumab联合治疗组的用药剂量为O药 1mg/kg 加 Ipilimumab 3mg/kg（N1+I3组），每3周一次，共4个周期，此后O药3mg/kg，每2周一次。所有受试者均接受治疗直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性。联合治疗组随访中位时间为21个月，O药单药治疗组为15.7个月。

初步研究结果表明，O药单药的ORR为11%，O药联合Ipilimumab（N1+I3）的ORR为25%，随访2年后，中位OS为7.9个月。两条生存曲线在随访2年后，都趋于平台期，可见获益病人可持续生存获益。基于II期研究结果，推荐N1+I3组的联合方案进行III期研究。

在ASCO2017年会上公布了Checkmate-032III期研究的最新进展，基于对该研究队列长期随访并进行随机扩增队列（共250名患者，O药单药组150人，N1+I3组100人）研究，进一步评估联合方案的疗效。

结果表明，Ipilimumab联合O药可获得较O药单药更高的ORR（23%vs 11%）和OS（7.8个月vs4.1个月）。基于上述结果，NCCN指南推荐O药+Ipilimumab联合用药作为SCLC患者二线治疗备选方案。

需要注意的是，虽然数据表明了联合用药方案的疗效，但联合用药的毒副作用很大，目前还没有任何国家批准该方案。如何平衡疗效和副作用是众人关注的焦点。

K药

Keynote-028是一项IB期研究，评估K药在PD-L1表达阳性病人的进展期实体瘤中的疗效，其中包括24例SCLC患者。结果表明，ORR为35%，中位PFS仅1.9个月，中位OS为9.7个月，12个月的总生存率35.7%。

T药

T药在实体瘤中的Ia期研究中，也入组了SCLC的患者。研究结果显示，药物耐受性良好；在全组患者中，中位PFS可达1.5个月，中位OS可达5.9个月。在TC2/3或IC2/3亚组中，患者的中位OS可达20.1个月，该探索研究初步说明了T药在SCLC中获益的可能性。

总体而言，免疫治疗在SCLC的领域已有了很多探索。总结起来有四个特点：

1. 主要针对一线治疗、二线治疗及维持治疗，主要针对于广泛期的患者，对于局限期的研究相对较少。

2. 研究以联合治疗为主，包括与化疗与靶向药物的联合等等。

3. 有关Biomarkers研究以探索性研究为主，作为筛选标准的研究较少。

4. 中国参与的相关研究比较有限。