从肿瘤异质性切入对抗癌症，可行度有多大？

肿瘤异质性包括空间异质性、时间异质性、解剖异质性、结构异质性、基因异质性和功能异质性等等，学术界对异质性的研究，能为临床提供多少价值呢？

记者丨光啊

来源丨医学界肿瘤频道

临床工作中不难发现，病理类型相同的肿瘤，同样的治疗方案，不同患者的治疗效果可能有很大不同；或同样的方案在不同时段用于同一患者，效果也有大的差别。这就要提到肿瘤异质性，大家熟悉不过的概念。

异质性是恶性肿瘤的特征之一，学者们将肿瘤异质性分为空间异质性、时间异质性、解剖异质性、结构异质性、基因异质性和功能异质性等等。为何要划分这么详细呢？

研究者为何关注肿瘤内部异质性？

以空间异质性为例，是指不同患者的肿瘤间存在异质性，或同一患者体内不同恶性肿瘤细胞间存在差异，研究者现在更关注后者。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授的团队在2014年发表文章称，他们对81例乳腺癌患者的样本进行激光捕获显微切割测序，发现28.4%（23/81）存在TP53或PIK3CA体细胞突变的肿瘤内部异质性。这或多或少提示，乳腺癌患者体内肿瘤细胞间存在差异。

他们2017发表的研究还发现，利用MATH算法，在三阴性/PAM50基底样亚型、非洲裔人种、肿瘤更大的患者，肿瘤内部异质性更高；通过算法还预测到，在三阴性乳腺癌，特别是基底样型乳腺癌中存在较复杂的亚克隆结构；激素受体阳性乳腺癌中，携带TP53突变者肿瘤内部异质性更高；浸润性小叶癌中，CDH1突变状态与更低的肿瘤内部异质性相关；MYC基因所在的染色体位点8q24拷贝数扩增与内部异质性显著正相关等。

这提示什么？说明肿瘤内部异质性高的患者，诊断和治疗难度会增加，也提示预后较差。

在8月18-19日“第十届天津国际乳腺癌会议”中，邵志敏教授讲到：对于激素受体阴性，特别是三阴性乳腺癌，受限于样本数量及临床信息完整性，尚无确切结论。未来，从肿瘤内部异质性切入的研究会为临床提供多少价值，将是新的方向和挑战所在。

邵志敏教授

新近的发现是，肿瘤内部基因突变的异质性可以导致肿瘤抗原异质性，进而影响T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，这将是以后肿瘤研究的新方向。

时间异质性的研究或将转化到临床

什么又是肿瘤的时间异质性呢？主要指体现在时间维度上的异质性，如原发和复发转移后、治疗前与治疗后的差别。

达尔文的进化论可以解释这一现象，机体的免疫监视、微环境细胞以及各种治疗手段等共同构成了肿瘤细胞的选择压力，促进肿瘤特定方向的克隆进化。

肿瘤治疗前后的异质性可以间接反映肿瘤对治疗的反应，这是学者们进行时间异质性研究的原因之一。

国外Arteaga团队对74例新辅助化疗前后的三阴性乳腺癌患者进行了研究，有意思的发现是：JAK2基因扩增等事件与患者预后显著相关。于是他进一步搞清了JAK2基因可促进肿瘤进展和耐药，由此认为JAK2抑制剂BSK805可能应用于临床治疗。

在邵志敏教授的团队，他们对基底细胞样乳腺癌患者新辅助化疗前与后的研究发现，化疗后丢失TP53和PIK3CA突变的患者提示更好的新辅助化疗疗效。这一成果在2015年发表。

随后他们还发现，TEK4突变意味着乳腺癌细胞对紫杉醇抵抗增强，说明在TEKT4富集的患者中，如果紫杉醇有效，反而更可能出现耐药，患者预后差。

对肿瘤转移前后的异质性，科学家们也在做相关研究。相信未来这些成果必将用于临床，个体化治疗也将更进一步融入临床。

本文来自《医学界》对8月18-19日“第十届天津国际乳腺癌会议”的报道