「研究」SPHIC茅静芳：部分无法手术的气管恶性肿瘤患者 或从重离子放疗中受益
CPTN编者按：虽然原发于气管的恶性肿瘤较为罕见，但手术完整切除率低，大部分患者需要接受术后辅助放疗。更为重要的是约三分之一的气管肿瘤患者会因为气道侵犯过长等原因无法接受手术治疗。这些患者的主要治疗手段是放疗，但多数报道显示光子放疗疗效不能令人满意。
近年来出现的重离子放疗技术为这个类型的患者带来了曙光和机会。据茅静芳教授的临床实践和研究显示，重离子放疗有可能使无法手术的气管ACC获得值得期待的疗效。上海市质子重离子医院曾治疗一位气管ACC患者，放疗结束后1月肿瘤近乎全部消退（nCR），一直到放疗后9月随访，仍然维持nCR的状态。
原文题目：《气管恶性肿瘤的治疗》
作者：上海市质子重离子医院/复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心 茅静芳/ 副主任医师
一、前言原发于气管的恶性肿瘤较为罕见，年发病率仅约十万分之0.1(1),约占所有呼吸道恶性肿瘤的0.1~0.2%(2, 3)。其中鳞癌最为常见（Squamous Cell Carcinoma，SCC），约占所有气管恶性肿瘤的45~66%；其次为腺样囊性癌（Adenoid Cystic Carcinoma，ACC），约占10~30% (1)【孙衍庆. 现代胸心外科学.】；SCC和ACC以外的病理类型虽然只占四分之一左右，但包括粘液表皮样癌（Mucoepidermoid Carcinoma， MEC）、腺癌、小细胞癌、不典型类癌、软组织肉瘤等多种类型(2, 4-6)。本文将介绍气管恶性肿瘤的一般情况和诊断方法等，并重点介绍其治疗。
二、临床表现和生物学行为气管肿瘤的中位发生年龄一般在50~60岁年龄段。其中SCC好发于50~70岁；男性吸烟者为主(4, 6)。ACC则好发于青中年患者，明显早于SCC或者支气管肺癌，男女发病率相似或者男性略高，不受吸烟因素的影响(6-9)。其他气管肿瘤也多有吸烟史。
气管肿瘤的临床症状通常不典型，主要有咳嗽、呼吸困难、胸闷气急、喘鸣、咯血、发热、声音嘶哑、肺炎等，部分患者无任何不适(2, 5, 6, 8, 9)。
气管肿瘤可沿气管上皮及下方生长蔓延。ACC生长缓慢，常可在早期就侵犯神经，或围绕支气管壁蔓延较远的距离(4)；显微镜下观察肿瘤沿气管壁超过可见或可触及的肿瘤界限可>=1cm(8)。
气管恶性肿瘤淋巴结转移率多在10~30%{Gaissert:2004bg}{Molina:2007dy}{Honings:2010jn}{Qin:2010ih}{Wang:2000wna}。SCC淋巴结转移发生多于ACC，后者发生率在10~15%，且对预后影响小(4)。因此放疗范围一般仅需包括可见肿瘤（原发灶和转移淋巴结）。
血行转移发生率在气管肿瘤的病程中可达27%(6)。MEC的血行转移较ACC低，Molina等观察到40例ACC患者的远处转移40.5%（多为肺转移），MEC患者中则为10.5%（P=0.03）(2)。
气管恶性肿瘤患者5年总生存率（OverallSurvival，OS）不及50%。来自M. D. Anderson的经验5年疾病特异死亡率为72.9%，总死亡率79.3%；原发肿瘤位于颈部者生存更好(Webb et al., 2006)。ACC患者预后明显优于SCC(6)，MEC优于ACC(2)。气管ACC患者虽病程较长，但手术无法切除患者因光子放疗不敏感，对好发于中青年患者的疾病而言，预后仍不够理想。
三、诊断和治疗前评估气管恶性肿瘤由于没有典型临床表现，常被误诊为哮喘或慢性阻塞性肺病等良性疾病，症状可出现在诊断之前12~15个月(5, 10)。因肿瘤位置的原因，常规胸部X片上多无法见到明显异常，支气管镜是明确病理的最佳手段。气管内超声（EBUS）是更佳选择，可同时评价气管壁受侵情况，在气管肿瘤侵犯周围组织包括食管的情况下，EBUS可以进一步确定肿瘤侵犯的范围(11-13)。一般情况下胸部CT和支气管镜结合可确诊(8, 14)。
多个研究提示肿瘤能否手术、手术能否完整切除对预后有显著影响(2, 15, 16)，因此术前评估相当重要。传统CT仍可能低估气管壁受侵的情况，Shadmehr的研究提示9%的患者胸部CT上提示肿块可切除，而实际无法切除(17)。通过三维重建虚拟支气管镜可对带蒂病灶、宽基底病灶及侵犯多个气管环的病灶有更好的成像。磁共振检查（MRI）可更好观察病灶对支气管壁、周围组织和血管结构的侵犯。正电子发射体层扫描技术（PET）可判断有无淋巴结和远处转移，避免不必要的手术；但不同气管恶性肿瘤也有不同表现：Park等研究提示SCC常有FDG摄取增高，而ACC则没有规律(18)。
此外，食管镜检查尤其是结合镜内超声有助于评估食管壁是否受到侵犯。纵隔镜检查则可帮助评估纵隔淋巴结转移及局部浸润情况；还可松解气管周围的结缔组织，减少术中气管所受周围软组织的张力(19)。
四、手术手术是气管肿瘤的首选治疗方式。但因完整切除率低，不少患者需要接受术后辅助放疗。标准术式是袖状切除加气管吻合术。如病灶位于上段气管，考虑行气管切除结合喉切除术。如病灶侵犯隆突，需要行更复杂和高难度的隆突切除术加气管重建术。后者难度较大，早期报道死亡率可超过10%。Grillo等1990年报道60例ACC患者的手术死亡率高达13.3%，作者认为与ACC肿瘤易蔓延、手术范围大有关(4)。但手术并发症（切口感染，肺炎，狭窄，开裂和声门功能障碍等）和死亡率随经验积累和术前评估技术的发展排除手术风险大的患者而逐渐降低；目前有经验的中心的手术切除率已达70%，围手术期死亡率则低至3%{Gaissert:2004bg}{Yang:2016bf}。据Honings的研究提示，切除的气管越长，获得完整切除的可能性越小(21)。如要保证气管重建的安全性，需保留至少8个气管环以免吻合口张力过高。长度超过气管50%、侵犯主动脉、远处转移或多个淋巴结累及和纵隔接受过60Gy以上放疗的患者不适合手术治疗。值得一提的是气管ACC的血行转移晚且生长缓慢，手术仍可提高这部分患者的生存，因此有无肺转移不作为ACC是否可手术的指征(22)。
气管肿瘤手术患者总体五年OS超过50%。其中气管ACC的5年OS约在50%~70% (2, 15)，甚至可达90%左右(8, 20)；10年OS则在30~45%左右(2, 8, 15)。气管SCC患者生存率略低(4, 6)，Gaissert等分析135例气管鳞癌中手术患者的5年和10年OS分别为39%和18%(15)。MEC患者5年和10年OS达87% (2)。
气管ACC患者不完整切除率高，手术是否完整切除（阴性切缘）的意义尚有争议。多数认为完整切除可提高疗效(15, 20, 21, 23)。Gaissert等的多因素分析提示除病理类型外，完整切除也和长期生存相关(15)。Honings在2010年报道108例ACC患者术后情况，阴性切缘的40例患者无论OS还是无病生存率（DiseaseFree Survival，DFS）均显著长于切缘阳性的68例患者（OS：20.4 vs 13.3 年，P=0.007；DFS：16.6 vs 9.3年，P=0.005）(21)。Chen等报道48例ACC患者的结果认为不完整切除者术后放疗组（37例，24例接受了术后放疗）DFS和OS与完整切除组（11例，未做辅助治疗）无显著差异(9)。
五、放疗放疗常被用于手术后不能完整切除的患者（术后放疗），以及因肿瘤进展或者医学原因无法手术切除的患者（积极性或姑息性放疗）。一般认为相对SCC来说，ACC对放疗较不敏感(22)；但也有作者认为ACC比SCC对放疗更敏感(4)。
多数作者认为放疗对气管肿瘤治疗有益。Xie等利用美国SEER数据库（Surveillance, Epidemiology and EndResults）在258例气管肿瘤患者中检索到78例接受放疗的患者（放疗组）以及相匹配的没有接受放疗的78例对照组(24)。放疗组中48位患者接受了手术加放疗，其余接受单纯放疗（没有手术）。放疗组生存者中位随访60月（10~192月）而对照组为55月（2~187月）。放疗组的OS和因气管肿瘤所致死亡率均优于对照组（p<0.05）。病理类型为鳞癌（p<0.0001）、区域扩散（p=0.030）、及没有手术（p=0.038）的患者接受放疗能够获得有统计学意义的生存获益。放疗组和对照组各有4例和3例患者死于心肺功能障碍。
1、术后辅助放疗
受限于可切除范围有限，气管肿瘤的手术完整切除率仅60%左右(7, 15, 21)，ACC的手术切缘阳性或肉眼残留（R1或者R2切除）的比例更可高达80~90%(9, 15, 20)。一般推荐对R1~2的患者使用术后放疗(2, 9)。也有研究者考虑气管肿瘤切除时常距切缘较近而对所有SCC或ACC患者予以术后放疗，即便组织病理学显示切缘和淋巴结均无肿瘤侵犯(4)。
关注术后放疗疗效的分析数据多来自ACC，多数研究发现术后放疗可提高气管肿瘤疗效(9, 20, 24-26)。来自华西医院的Chen等发现，37例ACC患者R1或R2切除术后，增加术后放疗（24例）比不用术后放疗的患者（13例），无论DFS（92 vs. 62月，p=0.03）还是OS（125 vs. 78月，p=0.004）都明显延长(9)。上海胸科医院Yang等在2016年发表了该院自1995至2014年收治的109例气管ACC手术患者的治疗结果。完全和R1切除术后辅助放疗和较长的OS及DFS相关。因此作者建议所有R1切除的患者均应接受术后放疗(20)。
也有一些报道显示术后放疗的意义尚不明确(6, 7, 23, 27)。Zhao等发表的来自上海胸科医院另外一组数据显示，31例患者中接受和没有接受术后放疗的患者中位生存分别为134和87月，差值未达统计学意义，p=0.06(27)，和Webb等报道的M. D. Anderson肿瘤中心的经验相似(6)。王永岗等报道的术后放疗病人5年OS为64.7%，和单纯手术的44%亦无统计学意义的差异（P>0.05）(7)。但上述研究均样本量较小，而回顾性分析中接受放疗的多为病期相对较晚的病人，不能因此否认术后放疔带来疗效提高的可能性。
考虑到手术切缘通常较近和非常高的局部复发率，提倡对气管鳞癌和腺样囊性癌提采用较大的放疗剂量，多数作者采用或推荐R1患者接受40~60Gy、甚至更高剂量的术后放疗(5, 7-9, 20)。
2、无手术患者的积极放疗
约三分之一的气管肿瘤患者会因为气道侵犯过长（约占无法手术患者的三分之二），气管周围组织或器官侵犯、远处转移、合并症和患者意愿等原因无法接受手术治疗(15)。这些患者的主要治疗手段是放疗，但多数报道显示放疗疗效不能令人满意(4, 6, 9, 23, 28-33)。从表1 可见放疗患者的疗效普遍明显低于手术患者。Grill等的报道显示手术患者的生存率可以达到放疗患者的3倍以上(4)。Molina2007年报道40例ACC患者，手术和放疗组OS有显著差异（P<0.01）(2)。Webb等报道手术加术后放疗的患者无论DFS还是OS都优于接受放疗+/-化疗的患者（p=0.0003）(6)。
表1 部分报道的接受手术和没有接受手术气管恶性肿瘤患者的中位生存期
重离子放疗有可能使无法手术的气管ACC获得值得期待的疗效。Bittner等在1989~2005年间使用中子治疗20例气管ACC患者，接受单纯中子放疗的14例患者5年OS为68%，中子外照射后加腔内近距离放疗者可达89.4%，同术后患者的预后相似(34)。作者所在上海市质子重离子医院曾治疗一位气管ACC患者，放疗结束后1月肿瘤近乎全部消退（nCR），一直到放疗后9月随访，仍然维持nCR的状态，期待后期更多病例和更长时间的随访数据。
因患者量少且治疗方法间存在差异，如射线类型、采用的放疗技术和放疗范围等，目前尚无法得出最佳放疗处方。一般认为，50Gy以下的剂量会导致肿瘤控制变差，66Gy以上的剂量则会增加放疗相关的不良反应(35)。Fields等发表了24例气管肿瘤患者接受放疗的结果(29)，18例单纯放疗患者中，接受>= 60Gy剂量者，肿瘤退缩明显优于低剂量者（CR率86% vs 13%，p=0.001，卡方检验）。Mornex等的研究也证实60Gy以上的剂量是一个有意义的预后因素(36)。
临床上通常不建议气管肿瘤做预防性淋巴引流区照射(37)。Mornex等放疗时包括了可见肿瘤以及上纵隔和锁骨上淋巴结预防性照射，局部复发仍是最主要的失败原因（73%）(36)。外照射后腔内近距离放疗可能可以增加肿瘤的局部控制(34, 38)，但需要注意局部不良反应。考虑到气管肿瘤通常会沿着气管向头脚方向蔓延，一般建议肿瘤靶区体积（Gross Tumor Volume，GTV）在外扩到临床靶区体积（Clinical Target Volume，CTV）时在头脚方向外扩要较其他方向大（2cm vs 1cm）(37)。
3、挽救性放疗
放疗尚可作为术后或者放疗后伴有症状的复发患者的挽救治疗。有放疗史的患者需特别注意正常组织限量。如周围正常组织已经不能再耐受二次放疗，可以考虑采用气管腔内的近距离治疗以给予更局限于复发肿瘤的放疗（见《其他治疗方法》）。基于重离子放疗在头颈部ACC放疗后复发患者中的良好经验(39)，重离子放疗在气管肿瘤治疗后复发患者中的应用值得期待。
六、其他治疗方法内镜下介入治疗是针对气管肿瘤的良好姑息手段，可供选择的方法有激光、氩离子凝固术、冷冻、电烙术、光动力治疗、微波、高频圈套切割、近距离放射治疗和支架置入等(22, 40)。气道几乎堵塞时，硬质气管镜较纤维气管镜更为安全，以避免出血导致气道完全梗阻。因金属支架置入后会刺激肉芽组织增生，取出非常困难，不乏在气管内折断的报道，安装前需要仔细评估。硅胶支架取出方便，可作为一时之选(41)。部分介入治疗技术的优缺点见表格2(22)。
在气管恶性肿瘤的治疗中，化疗无论是作为主要治疗手段还是辅助手段，均尚无明确的证据。有少量病例报道提示同步放化疗治疗气管SCC取得较好的疗效(37, 42)。Chen等2015年报道37例不完整切除的ACC患者结果，术后放疗组（24例）PFS和OS都显著高于未放疗组(9)。由于该组中半数接受了全身化疗，提示化疗可能起一定作用。气管恶性肿瘤治疗的化疗药物包括紫杉醇/多西紫杉醇、卡铂、顺铂、卡培他滨、VP-16、5-FU等。
其他正在探索中的治疗方法包括气管移植、新材料替代气管、靶向治疗等。Huo等的研究显示EGFR，KRAS，BRAF，ALK，PIK3CA，PDGFRA和DDR2可能均不是原发性肺ACC的启动基因(43)。针对头颈部ACC的TKI抑制剂治疗的临床研究正在进行中(44-46)。靶向治疗的作用有待进一步临床病例的积累。
表2 各类介入治疗技术的优缺点（翻译自Sherani, K., Vakil, A., Dodhia, C., & Fein, A.(2015). Malignant tracheal tumors: a review of current diagnostic andmanagement strategies. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 21(4),322–326.）
七、结论
因为罕见、生长相对缓慢、没有特征性症状体征等原因，气管恶性肿瘤较易被误诊。气管镜和CT检查通常可明确诊断，新的诊断手段如EBUS、胸部MR和PET/CT可更好地判断患者是否适合手术切除。不同病理类型的预后明显不同，ACC好于SCC。手术是最主要的治疗手段，术后放疗可以增加疗效；放疗是无法手术患者的重要替代手段，重离子放疗可能对常规放疗不敏感的ACC等有更好的疗效。新的手术、放疗和其他治疗方法正在逐渐提高气管肿瘤的疗效并降低不良反应。气管肿瘤数据来源多为回顾性分析且跨度较长，仍然需要更多的临床经验，期待前瞻性研究的出现。
八、参考文献Sun YQ. Modern cardiothoracic surgery. BeiJing: People's Military Medical Press, 2000. 756-775. [孙衍庆. 现代胸心外科学. 北京: 人民军医出版社, 2000. 756-775.]】；
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供稿单位：上海市质子重离子医院宣传部
茅静芳，复旦大学附属肿瘤医院 副主任医师、副教授。2000年毕业于复旦大学上海医学院获临床医学硕士学位，2007年毕业于复旦大学上海医学院获肿瘤放射治疗学博士。曾于2004年-2006年在美国杜克大学医学中心放疗科访问和研究，2013年在德国海德堡重离子治疗中心、2014年在日本放射线医学综合研究所接受粒子治疗专业培训。主要擅长胸部肿瘤（肺癌、胸腺肿瘤等纵隔肿瘤、食管癌）的放射治疗（含质子重离子放疗）和多学科综合治疗。
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